風(fēng)濕病的細(xì)胞治療是近年來(lái)研究的熱點(diǎn),在今年6月召開(kāi)的歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)第七屆年會(huì)上,有多篇論文對(duì)細(xì)胞移植治療自身免疫性疾病和風(fēng)濕病的療效進(jìn)行了分析和評(píng)價(jià)。

    法國(guó)Farge報(bào)告了EBMT/EULAR造血干細(xì)胞移植(HSCT)治療自身免疫病(AD)最新資料,至2006年5月他們用HSCT治療AD共723例,其中10例進(jìn)行了2次移植,2例3次移植,43例為異基因移植(6%)。所治療的疾病中多發(fā)性硬化(MS)最多,為228例,系統(tǒng)性硬化癥(SSc)126例,系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)79例,類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)76例,幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎62例,余152例為其他AD。近5年來(lái),適應(yīng)證的嚴(yán)格掌握及一些有效治療方法的問(wèn)世(如生物制劑的廣泛應(yīng)用),大大減少了難治性AD患者的HSCT治療。據(jù)有關(guān)資料顯示,1994-2000年HSCT治療的AD移植相關(guān)死亡率高達(dá)16%,而2001-2005年則減至3%。SLE和RA的HSCT治療療效相似,平均隨訪(fǎng)6個(gè)月,約2/3左右的患者移植后仍可保持緩解,約1/3患者復(fù)發(fā),但病情較移植前輕,且較易控制。

    荷蘭Vonk等報(bào)告,26例SSc患者接受自體外周血干細(xì)胞移植,平均隨訪(fǎng)63(12~91)個(gè)月,23例患者仍生存,2例患者移植后18個(gè)月死于復(fù)發(fā),1例死于肺癌,沒(méi)有觀(guān)察到移植晚期的毒性作用。84.6%(22/26例)患者在移植后6個(gè)月和73.1%(19/26例)患者在移植后12個(gè)月Rodnan皮膚評(píng)分明顯改善(>25%),93.8%(15/16例)患者改善持續(xù)5年,平均肺活量從76%增加至96%(移植后0~3年),肺彌散功能、肌酐清除率和左室射血分?jǐn)?shù)移植前后沒(méi)有明顯變化。

    荷蘭VanLaar等報(bào)告了歐洲20個(gè)中心正在進(jìn)行的ASTIS試驗(yàn)(自體干細(xì)胞移植國(guó)際系統(tǒng)性硬化癥試驗(yàn)),比較HSCT和每月靜注環(huán)磷酰胺(CTX,750mg/m2)兩治療組的安全性和療效。至2006年1月,共納入65例SSc患者(男27例,女38例),平均肺活量75%,平均CO彌散率55%;其中29例入移植組,36例入CTX組,平均隨訪(fǎng)18個(gè)月(1~58個(gè)月),未觀(guān)察到兩組明顯的毒性反應(yīng)及移植相關(guān)死亡,療效有待ASTIS試驗(yàn)完成后得出。

    荷蘭Van報(bào)告HSCT治療AD的療效與預(yù)處理時(shí)免疫摧毀的強(qiáng)度有關(guān),以及回輸進(jìn)入體內(nèi)的自活化淋巴細(xì)胞數(shù)目有關(guān)。因此,明確在AD發(fā)病中起作用的自活化細(xì)胞數(shù)量,是制定自體HSCT治療AD預(yù)處理方案的依據(jù)。

    德國(guó)Alexander等分析了SLE患者接受自體HSCT后胸腺功能活化的情況,7例患者移植后平均隨訪(fǎng)46個(gè)月,1例移植后17個(gè)月復(fù)發(fā)。預(yù)處理用CTX+兔抗胸腺球蛋白抗體,HSCT后1個(gè)月患者循環(huán)中的T輔助細(xì)胞(Th)主要是CD45RO+記憶細(xì)胞。T細(xì)胞受體(TCR)分析發(fā)現(xiàn)CD4+細(xì)胞TCRβ高表達(dá),胸腺天然Th細(xì)胞(CD31+)絕對(duì)值在移植后6~12個(gè)月逐漸增加且保持在穩(wěn)定的數(shù)量長(zhǎng)達(dá)7年或更長(zhǎng)時(shí)間。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)CD4+、CD25+細(xì)胞數(shù)在HSCT后恢復(fù)正常水平,移植后Treg細(xì)胞FoxP3表達(dá)較正常高,提示移植后胸腺功能有反跳(rebound)。他們推測(cè)HSCT治療SLE后,胸腺功能的恢復(fù)有助于新的免疫耐受的建立和參與抑制自活化克隆的形成,這種抑制作用可能是通過(guò)Treg細(xì)胞的產(chǎn)生而實(shí)現(xiàn)的。

    間質(zhì)干細(xì)胞(MSC)有多向分化潛能及免疫調(diào)節(jié)作用,由于它們較大的可塑性使MSC有可能作為細(xì)胞治療AD的理想手段。

    意大利學(xué)者進(jìn)行SSc患者骨髓MSC分化為內(nèi)皮樣細(xì)胞(EC)的研究,發(fā)現(xiàn)SSc患者M(jìn)SC分化的EC血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFγ2)、趨化因子受體4(CXCR4)的陽(yáng)性百分比顯著低于正常,且VEGFγ2+/CXCR4+也顯著下降。

    比利時(shí)Lories報(bào)告,破壞和修復(fù)的分子信號(hào)傳導(dǎo)途徑?jīng)Q定炎性關(guān)節(jié)炎如RA的嚴(yán)重性和后果,關(guān)節(jié)疾病中胚胎分子信號(hào)途徑如骨形態(tài)形成蛋白(BMP)和Wnts活化,MSC分布于滑膜,它們可能成為這些信號(hào)途徑的靶細(xì)胞,抑制BMP或增強(qiáng)Wnts途徑能干擾小鼠強(qiáng)直性肌腱端炎。MSC在關(guān)節(jié)微環(huán)境中可能有免疫調(diào)節(jié)作用,不同關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)內(nèi)MSC的作用可能不同。由于MSC能定向分化成骨細(xì)胞、肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等,它們對(duì)AD引起的組織損傷如SSc肺、狼瘡腎等病變組織的修復(fù)治療是今后值得進(jìn)一步研究的課題。

    德國(guó)柏林Hiege報(bào)告了歐洲細(xì)胞治療協(xié)作組2005年成立以來(lái)的工作,他們還報(bào)告,自活化的記憶性漿細(xì)胞在自身免疫病的維持和疾病復(fù)發(fā)中起了重要作用,CTX治療時(shí)漿細(xì)胞能持續(xù)存活,漿細(xì)胞有可能成為AD的靶向治療目標(biāo)。