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科學(xué)家解密導(dǎo)致大腦信號(hào)傳導(dǎo)中斷的分子機(jī)制 【?2006-11-09 發(fā)布?】 臨床報(bào)道
馬普研究所的科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種遺傳缺陷分子機(jī)制的細(xì)節(jié),這種缺陷將使得大腦信號(hào)傳導(dǎo)中斷并導(dǎo)致自閉癥。 利用動(dòng)物模型,來自德國哥廷根的腦科學(xué)研究者探討了一些基因突變的影響,該類基因的突變將導(dǎo)致人類自閉癥,它們攜帶了neuroligin家族蛋白的構(gòu)建指令。研究顯示neuroligin能夠確保神經(jīng)細(xì)胞間的信號(hào)傳遞使其發(fā)揮功能。在遺傳改造后的小鼠大腦中沒有neroligin,神經(jīng)細(xì)胞的接觸點(diǎn)——突觸發(fā)育則不成熟。研究者猜測(cè)自閉癥患者也存在這樣類似的功能障礙。 自閉癥是最常見的精神疾病。大約0.5%的幼童會(huì)患有自閉癥譜中的一種綜合征。這種發(fā)育失調(diào)疾病的主要癥狀是語言能力發(fā)育遲緩甚至完全喪失語言能力,此外包括紊亂的社會(huì)行為以及會(huì)經(jīng)常會(huì)重復(fù)某一行為舉止。在許多患者中常伴有智力殘疾。有些自閉癥個(gè)體在某一特定領(lǐng)域會(huì)表現(xiàn)出極高的智力或突出的技巧,可以稱之為天才,比如在電影《雨人》的主角所表現(xiàn)的那樣,但這種情況非常罕見。 直到上個(gè)世紀(jì)中葉,在一部分母親身上發(fā)現(xiàn)她們感情表現(xiàn)特別冷淡,這正是由于自閉癥的緣故。然而“冰箱母親”理論已經(jīng)被駁倒。在1990年代被廣泛接受的一種看法是麻疹,腮腺炎和風(fēng)疹疫苗可能會(huì)導(dǎo)致幼童患上自閉癥,但這一點(diǎn)也沒有科學(xué)根據(jù)。如今現(xiàn)在已經(jīng)明了遺傳因素是導(dǎo)致這種疾病的癥結(jié)所在。關(guān)于雙胞胎的研究尤其令人信服的展示了這一事實(shí)——如果雙胞胎中的一個(gè)是自閉癥患者,那另一個(gè)患上同樣疾病的可能性介于80%-95%。 2003年,法國遺傳學(xué)家Thomas Bourgeron展示了一個(gè)家族調(diào)查的結(jié)果,這個(gè)家族有數(shù)名患有自閉癥的兒童,他們體內(nèi)NLGN3和NLGN4X這兩個(gè)基因發(fā)生了突變,這導(dǎo)致了整個(gè)基因功能的喪失,這些基因功能的喪失還觸發(fā)了攜帶有同樣突變基因的父母患上了自閉癥。 Bourgeron的工作在世界各國的神經(jīng)科學(xué)研究機(jī)構(gòu)中引發(fā)了軒然大波,因?yàn)镹LGN基因并不是一個(gè)未知基因,它們編碼兩個(gè)蛋白名為neuroligin-3和neuroligin-4,這兩個(gè)蛋白被認(rèn)為在神經(jīng)細(xì)胞節(jié)點(diǎn)的結(jié)構(gòu)中發(fā)揮了重要作用。 神經(jīng)細(xì)胞在特異的節(jié)點(diǎn)(突觸)處互相通信。當(dāng)刺激發(fā)生時(shí),一個(gè)負(fù)責(zé)傳遞信號(hào)的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)送神經(jīng)遞質(zhì)。這些信號(hào)分子到達(dá)接受信號(hào)的細(xì)胞處,影響它的活動(dòng)狀態(tài)——為信號(hào)接受細(xì)胞的突觸處“安裝天線”(與化學(xué)信號(hào)分子相結(jié)合的受體)??茖W(xué)家推測(cè)如果神經(jīng)細(xì)胞沒有neuroligin蛋白,這一過程可能就會(huì)被中斷。 Bourgeron公布他發(fā)現(xiàn)時(shí),德國哥廷根馬普研究所的腦科學(xué)研究者Nils Brose和Frederique Varoqueaux與附近一所大學(xué)附屬醫(yī)院的同事Weiqi Zhang以及美國遺傳學(xué)家Thomas Südhof共同合作研究neuroligin已經(jīng)十年時(shí)間了,然而他們只是在小鼠中進(jìn)行研究,而不是在人身上?!拔覀円呀?jīng)構(gòu)建了突變小鼠,就功能而言,這種小鼠攜帶著和自閉癥患者同樣的基因突變。我們這種小鼠也缺失neuroligin-3或neuroligin-4,”Brose說道。研究者們現(xiàn)在擁有第一只針對(duì)自閉癥的遺傳改造小鼠。 在《Neuron》雜志的一期特刊上Brose, Varoqueaux和Zhang發(fā)表了他們的研究,研究表明這個(gè)動(dòng)物模型表現(xiàn)出了神經(jīng)細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)障礙。Brose和他的同事Varoqueaux一起,構(gòu)建了一株小鼠系,這株小鼠不僅缺失neuroligin-1或neuroligin-2(這兩種基因都與自閉癥相關(guān)),而且還同時(shí)缺失了這種蛋白已知的四種變體。因此缺失的后果相應(yīng)的比自閉癥病人更為劇烈,這些病人通常只有一個(gè)neuroligin基因突變。由于不含任何一種neuroligin,神經(jīng)系統(tǒng)的功能完全崩潰了,突變小鼠在出生后不久就迅速死亡。然而它們的神經(jīng)細(xì)胞仍可從細(xì)節(jié)上進(jìn)行研究。根據(jù)Brose的說法,“它們傳遞了重要的發(fā)現(xiàn),不僅對(duì)于通常意義上腦科學(xué)來說是這樣,而且對(duì)于自閉癥的可能原因研究也是這樣。我們的研究展現(xiàn)了neuroligin負(fù)責(zé)調(diào)控突觸的成熟。它們確保了在信號(hào)接收細(xì)胞的突觸膜上有足夠的受體分子。” 是什么使得起初一個(gè)純粹的基礎(chǔ)研究項(xiàng)目轉(zhuǎn)而和醫(yī)學(xué)直接發(fā)生了聯(lián)系?!拔覀?cè)趎euroligin突變體中觀察到的功能失調(diào)現(xiàn)象比自閉癥患者大腦中發(fā)生得更加劇烈,”Brose說道,“我相信自閉癥是一種突觸相關(guān)的疾病——突觸病”。哥廷根馬普研究所的研究者們現(xiàn)在想要進(jìn)行一項(xiàng)突變小鼠行為生物學(xué)的分析。這些突變小鼠并不是缺失所有的neuroligin,而是僅缺失neuroligin-3或neuroligin-4,這一點(diǎn)與neuroligin突變的自閉癥患者身上發(fā)生的一樣。相關(guān)的突變小鼠在實(shí)驗(yàn)室構(gòu)建完成已經(jīng)很長(zhǎng)時(shí)間了,“但是我們僅在數(shù)月之前才開始和專家一起分析它們的行為,”Brose說。第一批結(jié)果看起來就很有前景——neuroligin-4突變小鼠明顯存在紊亂的社會(huì)及焦慮行為?!叭绻谕蛔冃∈笾形覀兡軠y(cè)量出翔實(shí)的自閉癥相關(guān)的行為改變,那么最終跨往動(dòng)物模型中的實(shí)驗(yàn)性診斷和治療這一步將是可能的?!? 從遺傳學(xué)家的視角來看,哥廷根的科學(xué)家已經(jīng)有了針對(duì)自閉癥最好的動(dòng)物模型。然而,目前還存在一個(gè)局限性:幾乎沒有例外,僅有少量的自閉癥病理是由neuroligin突變引起的,現(xiàn)在還沒人知道其他大多數(shù)的自閉癥患者是由哪一種遺傳缺陷引起的。 /**/
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