抑郁癥是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病,不僅其發(fā)病率日益增高,患者的自殺率也很高。在抑郁癥的治療中合并用藥越來(lái)越普遍和重要,隨之帶來(lái)的藥物相互作用(DDI)問(wèn)題正逐漸引起人們的關(guān)注。DDI研究不僅涉及臨床效益問(wèn)題,而且也涉及到可觀的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。因此,如何防治抑郁癥、避免不良DDI及如何更好地發(fā)揮抗抑郁藥的療效,已成為目前臨床醫(yī)師所關(guān)注的核心問(wèn)題。    2007年6月28日至7月4日,美國(guó)堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心精神病學(xué)和行為科學(xué)系主任Sheldon H Preskorn教授分別在北京、上海、廣州、杭州、蘭州等地作了專題報(bào)告,重點(diǎn)介紹了DDI對(duì)抗抑郁藥的選擇以及療效、費(fèi)用等方面的影響,并就如何選擇抗抑郁藥、如何避免DDI提供了很有參考價(jià)值的信息,現(xiàn)報(bào)道如下。      

    Sheldon H Preskorn教授曾經(jīng)提出了著名的藥物選擇的“STEPS”原則,同時(shí)他的著作之一Outpatient Management of Depression: A Guide for the Practitioner是眾多精神科醫(yī)生的常備書,該書為廣大精神科醫(yī)生提供了抗抑郁治療的指導(dǎo)方針。      選擇抗抑郁藥的STEPS原則    選擇抗抑郁藥要遵循STEPS原則,即首先要考慮藥物的安全性(Safety),然后要依次考慮耐受性(Tolerability)、療效(Efficacy)、費(fèi)用(Payment)、使用簡(jiǎn)便性(Simplicity)。     

    抗抑郁藥選擇與藥物相互作用    對(duì)于“DDI是選擇抗抑郁治療時(shí)的重要問(wèn)題”這一觀點(diǎn),大部分人持肯定態(tài)度,認(rèn)為:①抑郁癥患者接受多種藥物治療的可能性很大;②DDI可能帶來(lái)許多臨床問(wèn)題,這些問(wèn)題可能與STEPS緊密相關(guān)。DDI可引起藥物濃度改變,導(dǎo)致致死性不良反應(yīng)的發(fā)生,也可能引起患者耐受性的變化。藥物濃度的變化還會(huì)引起療效增強(qiáng)或減弱,醫(yī)生因?yàn)榭床坏蒋熜Щ驗(yàn)榱丝刂撇涣挤磻?yīng)而使用更多的藥物就會(huì)導(dǎo)致費(fèi)用的增加,給患者帶來(lái)更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),同時(shí)給治療帶來(lái)更多的不便和危險(xiǎn)。   

    使用多種藥物的原因可能有:治療共患疾病、控制疾病某個(gè)特殊階段、處理不良反應(yīng)、增強(qiáng)療效和加快藥物起效速度等。   

    1. 抑郁癥與共患疾病    在抑郁癥的共患疾病中,48%為創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD),50%~65%為驚恐障礙,34%~70%為社交恐懼癥,67%為強(qiáng)迫性精神失調(diào)(OCD),8%~39%為廣泛性焦慮障礙(GAD)(圖1)。    慢性疾病中抑郁癥的患病率以帕金森病(PD)為最高,達(dá)51%,其次為癌癥(42%)、糖尿病(27%)、心血管意外(CVA,23%)、冠狀動(dòng)脈疾病(CAD,17%)心肌梗死(MI,16%)、HIV感染(12%)、阿爾茨海默病(AD,11%)。   

    2. 抗抑郁藥聯(lián)合用藥情況    2002年Glassman等進(jìn)行的SADHART研究結(jié)果顯示,在抗抑郁治療的同時(shí),合并用藥數(shù)累計(jì)達(dá)11種,其中心血管藥物為5種。2005年Silkey等對(duì)不同年齡患者聯(lián)合使用抗抑郁藥與其他藥物的比例進(jìn)行研究,結(jié)果顯示,在服用抗抑郁藥、年齡<60歲的患者中,聯(lián)合使用藥物的中位數(shù)為5種,使用8種以上藥物的患者比例達(dá)24%,為了增加療效而聯(lián)合用藥的比例為83%。而在未使用抗抑郁藥患者中,上述數(shù)值和比例均顯著小于用抗抑郁藥組患者。在年齡≥60歲的患者中,無(wú)論是否使用抗抑郁藥,這些數(shù)值和比例均顯著高于<60歲的患者。   

    3. 抗抑郁藥發(fā)展史    上世紀(jì)50年代開發(fā)出三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)和單胺氧化酶抑制劑(MAOI),上世紀(jì)70年代研制出選擇性5羥色胺再攝取抑制劑(SSRI),80年代SSRI上市并進(jìn)入新型雙通道抑制劑(SNRI)的開發(fā)階段,但在氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明等藥物開發(fā)出來(lái)的時(shí)候,科學(xué)界還沒有發(fā)現(xiàn)細(xì)胞色素CYP酶,因此當(dāng)時(shí)還沒有對(duì)上市的藥物進(jìn)行DDI方面的研究和評(píng)測(cè),因此在抗抑郁藥中,TCA、MAOI、氟西汀、帕羅西汀和氟伏沙明由CYP酶引起的代謝性DDI最多。   

    4. DDI 定義及PD/PK機(jī)制    DDI是指合并用藥改變了另一個(gè)藥物在某一劑量時(shí)的特性、作用強(qiáng)度或持續(xù)作用時(shí)間。根據(jù)該定義,DDI可以是治療所需要的,也可能是不良反應(yīng)。DDI是由相關(guān)藥物的藥效學(xué)(PD)和藥代動(dòng)力學(xué)(PK)特性決定的。    發(fā)生DDI的PK機(jī)制包括如下因素:蛋白結(jié)合率、I相代謝酶(CYPs和非CYPs)、Ⅱ相代謝酶、ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體和核受體。    美國(guó)舍曲林說(shuō)明書中的研究結(jié)果顯示,合并應(yīng)用血漿蛋白結(jié)合率過(guò)高的藥物可發(fā)生DDI。例如,由于舍曲林與血漿蛋白結(jié)合率高,如果患者正服用一種高蛋白結(jié)合藥物(如華法林、地高辛),再同時(shí)給予舍曲林,可能會(huì)引起游離藥物血漿濃度升高,從而導(dǎo)致發(fā)生不良反應(yīng)。相反,藥物不良反應(yīng)可能是因?yàn)槠渌幬镏脫Q了與舍曲林結(jié)合的蛋白。    研究者對(duì)華法林(0.75 mg/d)+舍曲林(50~200 mg/d)與華法林+安慰劑給藥21天后的凝血酶原時(shí)間進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示,與基線比較,舍曲林組的凝血酶原時(shí)間明顯改變(增加8%),而安慰劑組僅增加1%,兩組相比有顯著差異(P<0.02)(圖3)。      治療抑郁癥時(shí)如何關(guān)注DDI?    3個(gè)變量可以確定對(duì)某種藥物的反應(yīng),即臨床療效=對(duì)靶部位的親和力×在靶部位的藥物濃度×患者的生物學(xué)特征。   

    那么如何通過(guò)了解CYP酶來(lái)清晰地理解藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程中的DDI呢?一種藥物A既可抑制也可誘導(dǎo)某種CYP酶X,而CYP酶X的代謝底物又可影響與藥物A聯(lián)合使用的其他多種藥物,因此藥物A可抑制或誘導(dǎo)與之聯(lián)用的其他藥物的療效。    2000年FDA在美國(guó)臨床藥理和治療年會(huì)上發(fā)表聲明稱,如果一種藥物DDI的不良后果會(huì)使另一種藥物有“致死”的風(fēng)險(xiǎn),則不可能讓這種藥物開發(fā)上市;或者一種藥物可使合并用藥的血漿濃度升高超過(guò)500%,這種藥物也不能被允許使用,除非在特殊情況下使用。    我們?nèi)绾未_定藥物會(huì)通過(guò)CYP酶誘發(fā)DDI?研究顯示,聯(lián)用不同的SSRI后,CYP2D6酶底物平均增高比例氟西汀20 mg/d、帕羅西汀 20 mg/d、艾司西酞普蘭 20 mg/d、西酞普蘭(喜普妙) 40 mg/d分別為567.5%、469.5%、91%和73.5%。西酞普蘭對(duì)CYP450酶各亞型幾乎都沒有影響。各種SSRI對(duì)參與人體藥物代謝的幾種主要CYP酶活性的影響見表1。可見,西酞普蘭和艾司西酞普蘭受CYP酶的影響最小。     

    CYP2D6酶對(duì)中國(guó)患者尤為重要    有研究表明,中國(guó)人的CYP2D6酶缺失的發(fā)生率極低,這也就意味著中國(guó)人受CYP2D6酶影響的可能性增加,因此更應(yīng)該選擇受CYP酶影響小的藥物,以盡量減少DDI。    避免可產(chǎn)生不良反應(yīng)的DDI的手段主要有:①盡量使用DDI發(fā)生少的抗抑郁藥,如西酞普蘭;②警惕DDI,遵循臨床實(shí)踐規(guī)范;③避免不必要地使用多種藥物;④依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)而不是靠記憶或否認(rèn)DDI;⑤使用可參考的文獻(xiàn)或軟件;⑥如果懷疑可能會(huì)發(fā)生DDI,則從小劑量開始用藥;⑦監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。