在美國(guó)胸科學(xué)會(huì)2007年年會(huì)(ATS 2007)上,關(guān)于結(jié)核病研究的報(bào)告不僅突出了結(jié)核病研究的新進(jìn)展,更反映了今后的科研方向,尤其強(qiáng)調(diào)結(jié)核病防治的策略應(yīng)以控制結(jié)核病為根本目的,倡議開(kāi)展“從實(shí)驗(yàn)室到病床”多層次、多領(lǐng)域的合作研究。 

     我國(guó)是結(jié)核病及耐藥結(jié)核桿菌感染的高發(fā)區(qū),具有較多的結(jié)核病患者和豐富的結(jié)核分枝桿菌(MTB)株資源,應(yīng)該充分利用我們的優(yōu)勢(shì)開(kāi)展結(jié)核病研究,為世界結(jié)核病研究提供重要的第一手資料。  結(jié)核病的流行趨勢(shì)及控制目標(biāo)  目前,全球結(jié)核病發(fā)病率仍以年增長(zhǎng)1%的速度繼續(xù)升高。結(jié)核病的流行具有地區(qū)性,非洲是患病率最高的地區(qū)。2004年全球9百萬(wàn)新發(fā)結(jié)核病例的80%分布在22個(gè)國(guó)家,每年新發(fā)病例的1/2分布在包括中國(guó)在內(nèi)的6個(gè)亞洲國(guó)家。耐多藥結(jié)核桿菌感染患者分布于109個(gè)國(guó)家,年新發(fā)病例45萬(wàn)例。 

    我國(guó)是結(jié)核病高發(fā)國(guó)家之一,結(jié)核病患者人數(shù)居全球第二位,僅次于印度。在我國(guó),約45%成年人(5.5億例)曾感染過(guò)MTB,肺結(jié)核患者約500萬(wàn),其中28%為耐藥菌感染者。每年新發(fā)肺結(jié)核患者約145萬(wàn),其中高傳染性患者65萬(wàn),每年約13萬(wàn)人死于結(jié)核病。世界衛(wèi)生組織(WHO)調(diào)查結(jié)果顯示,1/4的全球每年新發(fā)耐多藥結(jié)核桿菌感染病例分布在中國(guó)。  盡管結(jié)核病是一種可以治愈的疾病,但在世界范圍內(nèi),每年仍有2百萬(wàn)人死于結(jié)核病,尤其對(duì)于人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者,結(jié)核病是其主要死亡原因。 

    鑒于控制結(jié)核病的嚴(yán)峻形勢(shì),2006年WHO提出了“2006-2015年全球遏止結(jié)核病計(jì)劃”,內(nèi)容包括遏止患病率的增高趨勢(shì),研制新型抗結(jié)核藥物及疫苗,治療5000萬(wàn)結(jié)核桿菌感染患者和80萬(wàn)耐多藥結(jié)核桿菌感染患者。  結(jié)核病診斷與轉(zhuǎn)歸  許多研究結(jié)果表明,宿主個(gè)體基因因素影響著MTB暴露者的轉(zhuǎn)歸,10%MTB感染者發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病。白介素(IL)-10基因啟動(dòng)子的單核苷酸多態(tài)性(SNP)、編碼干擾素(IFN)γ的基因啟動(dòng)子區(qū)、INF基因SNP、自然抵御相關(guān)巨噬細(xì)胞蛋白(NRAMP1)基因多態(tài)性、Toll樣受體多態(tài)性、SLC11A1基因多態(tài)性以及部分細(xì)胞因子(如IL-1 、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α等)編碼基因的多態(tài)性,均與MTB感染者發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核相關(guān),這些也是結(jié)核易感性研究的熱點(diǎn)。  診斷MTB感染是控制結(jié)核的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。與活動(dòng)性結(jié)核病的診斷手段相比,MTB隱性感染尚無(wú)滿意的診斷手段。結(jié)核菌素皮試(TST)是目前診斷MTB隱性感染的常用方法,但其特異性差。IFN-γ測(cè)定法亦可用來(lái)診斷MTB感染,其原理為MTB抗原致敏的T細(xì)胞再次接觸MTB抗原時(shí)產(chǎn)生IFN-γ,通常選擇與卡介苗(BCG)等分枝桿菌無(wú)交叉性的MTB特異抗原,診斷MTB隱性感染者。關(guān)于這一方法的特異性和敏感性研究,是結(jié)核病研究領(lǐng)域的另一熱點(diǎn),但其臨床使用價(jià)值存在爭(zhēng)論。 

     結(jié)核病治療新藥研究  增加抗結(jié)核藥的殺菌活性,簡(jiǎn)化治療方案,縮短療程是結(jié)核治療的主要研究方向之一,目前有6類、8種抗結(jié)核新藥已進(jìn)入或通過(guò)Ⅰ期臨床試驗(yàn)。  莫西沙星(moxifloxacin,MXF)一種氟喹諾酮類新藥,其半衰期為11~15小時(shí),對(duì)利福平(RFP)耐藥株和多重耐藥菌株等均具有體外殺菌活性,最低抑菌濃度(MIC90)值為0.125 μg/ml。MXF具有半衰期長(zhǎng)、早期殺菌活性強(qiáng)、患者長(zhǎng)期使用耐受性好及可與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合使用等特點(diǎn),因而最先成為縮短療程的一線抗結(jié)核藥。 

    Nuermberger等報(bào)告,小鼠結(jié)核病模型中MXF的殺菌活性與異煙肼(INH)相當(dāng),MXF聯(lián)合RFP和吡嗪酰胺(PZA)的殺菌活性強(qiáng)于標(biāo)準(zhǔn)的INH、RFP和PZA聯(lián)合方案,且治療4個(gè)月后達(dá)到穩(wěn)定的治愈(即無(wú)結(jié)核復(fù)發(fā)),INH、RFP和PZA聯(lián)合方案則需6個(gè)月的療程,才能達(dá)到無(wú)復(fù)發(fā)的療效。  Rosenthal在ATS 2007上報(bào)告的最新研究結(jié)果顯示,MXF聯(lián)合長(zhǎng)效的利福噴定和PZA治療3個(gè)月,可達(dá)到穩(wěn)定的療效,即結(jié)核復(fù)發(fā)率幾乎為零。結(jié)果提示,MXF可能替代INH,將療程縮短至3月或更短。  研究結(jié)果還顯示,在治療的最初2天中,MXF(400 mg,每日1次)的早期殺菌活性與INH相似,而在第3至7天時(shí),MXF的殺菌活性強(qiáng)于INH。以MXF替代EMB,聯(lián)合INH、RFP和PZA治療2月,在第4周時(shí),患者的痰菌轉(zhuǎn)陰率大于INH、RFP、EMB和PZA的4藥聯(lián)合治療效果,且患者耐受性好。  基于上述實(shí)驗(yàn)室及臨床研究結(jié)果,2項(xiàng)評(píng)價(jià)MXF聯(lián)合RFP和PZA療效的Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行中。  氟喹諾酮類藥物與耐藥結(jié)核  氟喹諾酮類藥物是一類廣譜抗生素,廣泛應(yīng)用于各種感染性疾病。在評(píng)價(jià)MXF抗MTB療效的同時(shí),亟待解決的問(wèn)題是,應(yīng)避免MTB耐藥及因使用氟喹諾酮類藥物而延誤結(jié)核病診斷。 

    基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),MTB對(duì)氟喹諾酮的耐藥性可自發(fā)產(chǎn)生,或因藥物使用不當(dāng)而導(dǎo)致發(fā)生。基因gyrA突變導(dǎo)致自發(fā)耐藥的實(shí)驗(yàn)室發(fā)生率為2×10-6~1×10-8。MTB對(duì)氟喹諾酮類藥有交叉耐藥性,氟喹諾酮與其他抗結(jié)核藥間無(wú)交叉耐藥。氟喹諾酮單藥治療結(jié)核病2周,可迅速選擇出耐藥MTB株。  MTB的耐MXF發(fā)生率具有顯著的地區(qū)差異。美國(guó)Dexter等報(bào)告,在2000-2004年期間,MTB對(duì)氟喹諾酮的耐藥率高出人們的預(yù)計(jì)(見(jiàn)表1)。  Devasia等報(bào)告,對(duì)診斷為結(jié)核病之前已接受氟喹諾酮短療程治療的136例結(jié)核病患者進(jìn)行分析的結(jié)果顯示,患者在接受氟喹諾酮平均治療80天(27~250天)后,才得以診斷結(jié)核病,其中39例患者(4%)在臨終前得以診斷。  這些研究數(shù)據(jù)提示臨床一線的醫(yī)生們,在經(jīng)驗(yàn)治療各種感染性疾病時(shí),應(yīng)注意對(duì)結(jié)核病的鑒別診斷,且慎用氟喹諾酮類抗生素。