最近,很多讀者來信反映,他們?cè)谑褂冒⑺酒チ值倪^程中遇到許多具體問題,希望得到專家的指導(dǎo)。在此,就大家集中關(guān)注的兩方面問題――痛風(fēng)患者如何使用阿司匹林以及腎功能不全患者能否應(yīng)用阿司匹林,我們特邀阿司匹林中國(guó)專家共識(shí)起草者、解放軍總醫(yī)院老年心內(nèi)科主任李小鷹教授進(jìn)行解答。  

    李小鷹教授系解放軍總醫(yī)院老年心內(nèi)科主任、主任醫(yī)師、教授,博士生導(dǎo)師,從事心血管內(nèi)科臨床工作34年。李教授已發(fā)表學(xué)術(shù)論文140余篇,主編專著八部,獲省部級(jí)科技與醫(yī)療成果二等獎(jiǎng)五項(xiàng),發(fā)明專利一項(xiàng),獲全國(guó)三八紅旗手稱號(hào),榮立二等功一次、三等功二次,獲中央保健委員會(huì)特殊貢獻(xiàn)獎(jiǎng)。現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)委員,老年醫(yī)學(xué)分會(huì)委員及心血管專業(yè)組組長(zhǎng),解放軍保健醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員,清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院兼職教授,《中華老年醫(yī)學(xué)雜志》等3種雜志副總編輯,《中華心血管病雜志》等12種雜志編委。 

    痛風(fēng)患者如何應(yīng)用阿司匹林?  高血壓或冠心病等心血管疾病患者中,高尿酸血癥的發(fā)病率可達(dá)18%左右1,由于這些患者常服用阿司匹林,因此,阿司匹林是否增加痛風(fēng)發(fā)作危險(xiǎn)是醫(yī)生和患者經(jīng)常擔(dān)心的問題。從藥代動(dòng)力學(xué)來看,阿司匹林減弱促尿酸排泄抗痛風(fēng)藥(如丙磺舒、苯磺唑酮)的作用,可能會(huì)導(dǎo)致尿酸排泄減少,血尿酸水平增高。但臨床研究顯示,阿司匹林對(duì)尿酸代謝具有雙重作用,大劑量阿司匹林(>3 g/d)可明顯抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收作用,使尿酸排泄量增多;中等劑量阿司匹林(1~2 g/d)則以抑制腎小管排泄尿酸為主,可導(dǎo)致高尿酸血癥;而小劑量阿司匹林(<0.5 g/d)對(duì)尿酸作用的研究不多。 

    Caspi等2進(jìn)行了一項(xiàng)研究,納入49例無腎臟疾病、痛風(fēng)或高尿酸血癥的老年(61~94歲)患者,他們服用小劑量阿司匹林(第1周使用75 mg/d,第2周使用150 mg/d,第3周使用325 mg/d,第4周停用)。研究結(jié)果顯示:①阿司匹林對(duì)尿酸及尿酸清除率的影響為:第1周服用阿司匹林75 mg/d后,患者平均血尿酸水平增加了6.2%,平均尿酸清除率降低了22.8%,在隨后的第2周,盡管阿司匹林的用量增加到150 mg/d,但是尿酸濃度和尿酸清除率逐漸回到接近基線水平,第3周阿司匹林用量增加到 325 mg/d,血尿酸濃度和尿酸清除率與基線水平無明顯差異。②阿司匹林對(duì)肌酐和尿素氮的影響為:患者血清肌酐清除率的基線值為(47±28)ml/min,第1周服用阿司匹林75 mg/d后,血尿素氮和肌酐分別升高12.6%和4.8%,肌酐清除率下降了13.8%。在服用阿司匹林治療期間和停用阿司匹林1周后,腎功能不像尿酸那樣能夠很快恢復(fù),肌酐清除率仍比基線值下降13.2%,血尿素氮和肌酐分別升高14%和8.3%,這種變化多發(fā)生在低蛋白血癥患者和應(yīng)用利尿劑的患者。  Seqal等3在106例病情穩(wěn)定的56~98歲老年住院患者中,研究小劑量阿司匹林(100 mg/d)對(duì)其腎功能的影響。患者在研究的前2周,接受阿司匹林(100 mg/d)治療,然后接受隨訪3周。結(jié)果顯示:這些患者服用小劑量阿司匹林2周后,血清肌酐和尿酸濃度升高4%,腎小球?yàn)V過率(C-G值)降低3%,血尿素氮升高了17%(均為P<0.05)。停用阿司匹林3周后,以上檢測(cè)指標(biāo)都有所改善,但仍有67%的患者未能完全恢復(fù)。 

    Harris等4在一項(xiàng)前瞻性研究中,通過觀察血清尿酸水平和尿酸排泄情況,了解小劑量阿司匹林腸衣片能否明顯影響丙磺舒的治療作用。該研究納入至少服用丙磺舒3個(gè)月的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者,在他們每日服用丙磺舒和阿司匹林(325 mg/d)共14天后,檢測(cè)血清尿酸水平和尿中的尿酸排出量。結(jié)果顯示,在服用丙磺舒的基礎(chǔ)上加服阿司匹林不會(huì)對(duì)血尿酸水平及24小時(shí)尿尿酸排出量有明顯影響。該研究的結(jié)論為:每日服用小劑量阿司匹林不會(huì)明顯影響丙磺舒的尿酸排泄療效。  總結(jié)  1. 小劑量阿司匹林仍能影響腎臟排泄尿酸,從而使血尿酸水平輕度升高,這多發(fā)生在有低蛋白血癥和應(yīng)用利尿劑的患者;  2. 在服用丙磺舒的基礎(chǔ)上,每日加服小劑量阿司匹林,不會(huì)明顯影響丙磺舒的尿酸排泄療效;  3. 痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí),應(yīng)避免應(yīng)用阿司匹林;  4. 對(duì)于急性冠脈綜合征患者,當(dāng)必須應(yīng)用抗血小板藥物時(shí),可權(quán)衡利弊不停用阿司匹林或改用氯吡格雷;  5. 老年高尿酸血癥患者應(yīng)用小劑量阿司匹林時(shí),也應(yīng)注意監(jiān)測(cè)尿酸水平與腎功能。  腎功能不全患者能否應(yīng)用阿司匹林?  腎功能不全在心衰和冠心病患者中較常見,而這些患者基本都需服用阿司匹林。阿司匹林對(duì)于腎功能不全有何影響,也是臨床醫(yī)生普遍擔(dān)心的問題。幾項(xiàng)長(zhǎng)期的阿司匹林治療試驗(yàn)5-8同時(shí)提示:小劑量阿司匹林并不影響腎功能。因?yàn)槟I臟的前列環(huán)素(PGI2)主要來源于COX-29,而小劑量阿司匹林并不影響COX-2。當(dāng)使用大劑量阿司匹林,特別是血藥濃度>250 mg/ml時(shí),患者易發(fā)生腎功能損傷,但此損傷是可逆性的,停藥后可恢復(fù)。 

     伴有動(dòng)脈硬化疾病的腎功能不全患者心血管風(fēng)險(xiǎn)明顯升高,應(yīng)用阿司匹林可以獲益,但使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡阿司匹林的益處與引起出血的風(fēng)險(xiǎn)。HOT研究的亞組分析結(jié)果10顯示,血肌酐>1.3 mg/dl的高血壓患者使用阿司匹林時(shí),心血管事件和心肌梗死的發(fā)生率有較明顯下降,而出血風(fēng)險(xiǎn)沒有明顯升高。Baigent等的研究11顯示, 血肌酐≥1.7 mg/dl的患者使用阿司匹林(100 mg/d)12個(gè)月,不增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)。這提示,對(duì)于血肌酐水平輕中度增高的高血壓患者,小劑量阿司匹林能帶來益處。 

    一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果12證實(shí),腎功能不全(肌酐≥1.5 mg/dl)患者在行冠脈搭橋術(shù)前連續(xù)服用阿司匹林可以保護(hù)患者的腎功能。94例患者在術(shù)前被分為阿司匹林治療組和對(duì)照組,術(shù)前兩組患者的血清肌酐水平、尿排出量和肌酐清除率相匹配。結(jié)果顯示:術(shù)后第2天,對(duì)照組肌酐水平明顯升高[(3.7±1.6) mg/dl對(duì)(2.9±1.7) mg/dl,P=0.03],而阿司匹林組在術(shù)后第1天和第2天肌酐水平明顯降低,且第1天肌酐清除率較高[(34.3±14.3)ml/min對(duì)(30.9±13.1)ml/min,P=0.01],第2天清除率也較高[(32.6±13.8)ml/min對(duì)(26.4±9.8)ml/min,P<0.0001]。出院時(shí),對(duì)照組血肌酐水平較高,而阿司匹林組的血肌酐水平較低[(2.6±1.4)mg/dl對(duì)(3.8±1.6) mg/dl,P<0.0001]。阿司匹林組患者術(shù)后第1天的尿量較多,術(shù)后出血量輕微增加(P=0.01)。該研究的結(jié)論是:術(shù)前連續(xù)服用阿司匹林可以保護(hù)患者的腎功能,雖然有可忽略不計(jì)的出血增加現(xiàn)象。這可能與阿司匹林抗血小板聚集、抑制縮血管因子生成以及提高腎血流灌注和降低血黏度有關(guān)。  一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)13結(jié)果顯示:慢性血液透析患者每日接受小劑量阿司匹林(160 mg/d)治療,每例患者每月的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)從0.46降低到0.16。這說明,對(duì)于慢性血液透析患者,每日使用小劑量阿司匹林是一種有效、無害的抗血栓方法。 

    另外,一項(xiàng)回顧性臨床研究14對(duì)872例接受血透的患者的4722份血培養(yǎng)標(biāo)本進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,阿司匹林治療組患者發(fā)生與透析導(dǎo)管相關(guān)的金黃色葡萄球菌菌血癥的機(jī)會(huì)比未服用阿司匹林組低(0.17事件/患者-導(dǎo)管-年對(duì)0.34 事件/患者-導(dǎo)管-年),而其他細(xì)菌沒有明顯差異。作者認(rèn)為,接受血液透析的患者金黃色葡萄球菌菌血癥發(fā)生危險(xiǎn)增加,而阿司匹林在這類患者中有抗金黃色葡萄球菌菌血癥的作用。其原因是,體內(nèi)試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),阿司匹林能夠激活sigma B因子應(yīng)激誘導(dǎo)操縱子,從而抑制a毒素和基質(zhì)黏附基因的表達(dá)。因此,阿司匹林有直接抑制金黃色葡萄球菌的作用。  盡管如此,目前在接受慢性血液透析的患者中,仍有相當(dāng)一部分沒有應(yīng)用阿司匹林。Dempster等15對(duì)紐約某血液透析中心需接受透析患者的阿司匹林使用情況進(jìn)行調(diào)查。結(jié)果顯示,雖然74例患者有心血管疾病史,但只有38例(51%)被給予阿司匹林治療,在未使用阿司匹林治療者中,19例(53%)沒有明確的阿司匹林用于二級(jí)預(yù)防的禁忌證。在98例無心血管疾病史的患者中,18例(18%)接受阿司匹林治療,在未使用阿司匹林治療者中,57例(71%)沒有明確的阿司匹林用于心血管疾病一級(jí)預(yù)防的禁忌證。這提示,在接受血液透析患者的心血管一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中,阿司匹林沒有被充分利用。  總結(jié)  對(duì)于腎功能不全的心血管疾病患者,阿司匹林的益處在總體上大于其風(fēng)險(xiǎn)。2005年英國(guó)成人慢性腎臟疾病指南推薦,10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)>20%的慢性腎臟疾病患者應(yīng)服用阿司匹林,以預(yù)防心血管事件。倫敦皇家內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(huì)推薦:所有存在心肌梗死、腦梗死、周圍血管疾病、急性冠脈綜合征或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的透析患者,都應(yīng)當(dāng)服用阿司匹林。