NSAID和COX-2抑制劑對食管和小腸的影響

【?2004-01-16 發(fā)布?】　臨床報道

    Ｈｏｔｚ－Ｂｅｈｏｆｓｔｓ等比較了ＣＯＸ－１抑制劑ＳＣ－５６０、ＣＯＸ－２抑制劑塞來昔布、不抑制ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２的Ｒ－氟比洛芬及經(jīng)典非類固醇類抗炎藥（ＮＳＡＩＤ）吲哚美辛對腸道的損傷作用，以進一步闡明ＮＳＡＩＤ類藥物致腸道損傷的作用機制。同時應(yīng)用ＣＯＸ－１及ＣＯＸ－２剔除大鼠觀察Ｒ－氟比洛芬、抑制ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２的Ｓ－氟比洛芬及非ＮＳＡＩＤ非抑制ＣＯＸ的Ｒ－和Ｓ－２－苯基丙酸對腸道的損傷作用。研究顯示，單獨應(yīng)用ＣＯＸ－１抑制劑ＳＣ－５６０和ＣＯＸ－２抑制劑塞來昔布及Ｒ－氟比洛芬、Ｒ－２－苯基丙酸并不造成腸道損傷。長期應(yīng)用Ｓ－氟比洛芬對腸道損傷的作用與使用ＣＯＸ－２抑制劑加Ｒ－氟比洛芬相仿，腸道表現(xiàn)類似于ＮＳＡＩＤ類藥物吲哚美辛所致的腸道炎癥改變。Ｒ－氟比洛芬在普通大鼠和ＣＯＸ－１剔除大鼠中致腸道損傷輕微，而Ｓ－氟比洛芬均表現(xiàn)出毒性作用。Ｒ－氟比洛芬對ＣＯＸ－２剔除大鼠造成的腸道損傷作用與Ｓ－氟比洛芬在普通大鼠和ＣＯＸ－２剔除大鼠相似，Ｒ－２－苯基丙酸在ＣＯＸ－２剔除大鼠中的表現(xiàn)也類似，但是在ＣＯＸ－１剔除大鼠中無損傷。這一結(jié)果提示，短期選擇性抑制ＣＯＸ－１或ＣＯＸ－２并不造成小腸損傷，聯(lián)合抑制ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２或單純抑制ＣＯＸ－２可造成腸道損傷，ＮＳＡＩＤ類藥物致腸道損傷并非通過抑制ＣＯＸ－１造成。

     Ｈａｒｖｅｙ等研究了ＮＳＡＩＤｓ和阿司匹林攝入對胃食管反流病的作用，并尋找藥物作用與幽門螺桿菌（Ｈｐ）感染之間的相互關(guān)系。布利斯托螺桿菌方案是關(guān)于Ｈｐ感染和消除作用的大型、前瞻性、多中心、隨機對照試驗，納入１０５３７名研究對象，先行１３Ｃ－尿素呼氣試驗，然后接受藥物攝入的詳細問卷調(diào)查。將１６３４名呼氣試驗陽性者（即Ｈｐ感染者）的癥狀與３２６８名呼氣試驗陰性者（即未感染Ｈｐ）進行比較。結(jié)果顯示，１２．９％的研究對象常規(guī)服用ＮＳＡＩＤｓ，６．９％服用阿司匹林，２．４％兩種藥物同時服用。服用ＮＳＡＩＤｓ或阿司匹林人群的胃食管反流癥狀更多。Ｈｐ感染可減輕胃食管反流癥狀，至少１月１次服用ＮＳＡＩＤｓ合并Ｈｐ感染者的胃灼熱發(fā)生指數(shù)為１．２２，而Ｈｐ陰性者為１．８３。研究表明，ＮＳＡＩＤｓ和阿司匹林使胃灼熱和反酸癥狀增加，而Ｈｐ感染減輕了這一癥狀。ＮＳＡＩＤｓ和阿司匹林可加重胃食管反流病的癥狀。

     Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ等在美國保險人群中調(diào)查服用塞來昔布、布洛芬和萘普生后因上消化道癥狀而索賠的發(fā)生率。該項回顧性研究使用了ｌｉｆｅｌｉｎｋ保險索賠數(shù)據(jù)庫提供的１．８億美國職員、流浪漢、退休人員的醫(yī)療資料。入選者為初次服用３種藥物中的任何一種，并在該資料庫連續(xù)注冊１２個月以上者。由門診內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)發(fā)生的癥狀（消化不良、腹痛、惡心／嘔吐）分類。在排除干擾因素后，回歸分析顯示，服用塞來昔布者的年齡明顯較大，傾向于有上消化道癥狀、心血管病和腎相關(guān)病史者，并在以前比未服用ＮＳＡＩＤｓ者消耗更多的醫(yī)療資源。排除其他因素后發(fā)現(xiàn)，每日每１０００例病人中塞來昔布、布洛芬和萘普生索賠率分別為０．４２、０．６０和０．５８。布洛芬比塞來昔布的索賠率高出４８％，而萘普生比塞來昔布高出４０％。Ｃｏｘ回歸分析發(fā)現(xiàn)，與塞來昔布相比，服用布洛芬和萘普生的索賠率更高，布洛芬的危險比為１．１８，萘普生為１．１５。該研究顯示，在臨床應(yīng)用中，與布洛芬、萘普生相比，塞來昔布因上消化道癥狀而被索賠明顯較少。

     Ｓｔｕｒｋｅｎｂｏｏｍ等報告了有上消化道潰瘍并發(fā)癥危險因素的ＮＳＡＩＤｓ服用者接受保護性治療的比例，以及這些保護性藥物對上消化道危險因素的影響。研究使用了初級醫(yī)療中心信息數(shù)據(jù)庫資料，６９６４８例在１９９６．２－２００２．４初次服用ＮＳＡＩＤｓ超過１２個月的患者入選。在服用ＮＳＡＩＤｓ前３個月曾服用過質(zhì)子泵抑制劑（ＰＰＩ）、Ｈ２受體拮抗劑（Ｈ２ＲＡ）或米索前列醇者被排除。評估ＰＰＩ、Ｈ２ＲＡ及ＣＯＸ－２特異性抑制劑等保護性藥物的效果。結(jié)果顯示，ＰＰＩ和Ｈ２ＲＡ的保護功能是明確的。上消化道的危險因素包括：年齡＞６５歲、上消化道病史（潰瘍、出血、消化不良）、其他藥物治療（抗凝劑、阿司匹林、類固醇）。其中６８７１２例服用非特異性ＮＳＡＩＤｓ，９３６例服用ＣＯＸ－２抑制劑。６．５％服用ＮＳＡＩＤｓ的患者接受了ＰＰＩ、Ｈ２ＲＡ或米索前列醇治療，其中３６５９例服用了米索前列醇和雙氯芬酸，５３４例服用ＰＰＩ，４４３例服用Ｈ２ＲＡ。Ｈ２ＲＡ、ＰＰＩ或米索前列醇使用者比未用者更可能有上消化道的危險因素 Ｐ＜０．００１。然而８６．６％有１個危險因素者和８１．２９％≥２個危險因素者都未采取保護性措施。研究者認為，接受保護性治療的患者，其ＮＳＡＩＤｓ相關(guān)性潰瘍及其并發(fā)癥增加的危險性較低。

     Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ等通過研究發(fā)現(xiàn)，在健康人群中，服用塞來昔布者較服用萘普生＋奧美拉唑者的小腸病灶更少，膠囊內(nèi)鏡已證實這個結(jié)果。這是一項前瞻性雙盲研究，研究人員采用膠囊內(nèi)鏡觀察無急性胃腸疾病或胃腸疾病史的健康人服用塞來昔布、萘普生＋奧美拉唑和安慰劑２周后小腸損害的發(fā)生率。入組前２周內(nèi)服用Ｈ２ＲＡ、米索前列醇、ＰＰＩ、阿司匹林、ＣＯＸ－２抑制劑或ＮＳＡＩＤｓ每周３次以上者予以排除。研究對象２周后接受膠囊胃鏡檢查。第１次內(nèi)鏡檢查未發(fā)現(xiàn)小腸黏膜破損和出血者給予塞來昔布２００ｍｇｂｉｄ、萘普生５００ｍｇｂｉｄ＋奧美拉唑２０ｍｇｑｄ或安慰劑，２周后再次行膠囊胃鏡檢查。內(nèi)鏡資料由一判定委員會獨立、盲法并按照事先確定的標準進行觀察和評分。小腸損害的平均數(shù)和≥１處損害的發(fā)生率為主要判定標準。４６２例篩選病例中３６５例隨機接受治療。結(jié)果顯示，健康志愿者小腸病損的基礎(chǔ)發(fā)生率為１３．８％。服用萘普生＋奧美拉唑后，小腸的平均病損和≥１處的病損率高于塞來昔布或安慰劑。塞來昔布與安慰劑的危險比為２．２３，萘普生＋奧美拉唑與安慰劑的危險比為７．４６，塞來昔布與萘普生＋奧美拉唑的危險比為３．５１。研究結(jié)果顯示，萘普生＋奧美拉唑服用者較塞來昔布服用者有較高的小腸病損發(fā)生率，表明即使合用ＰＰＩ，非特異性ＮＳＡＩＤｓ也比ＣＯＸ－２抑制劑或塞來昔布更易與較多的小腸病損有關(guān)。健康志愿者中出乎意料高的小腸病損率提示，以后類似的研究需采用安慰劑對照。

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