一、背景

 

腫瘤的藥物治療，簡(jiǎn)稱化療，是目前治療腫瘤的主要手段之一。隨著惡性腫瘤發(fā)病率的升高，在世界范圍內(nèi)，相關(guān)領(lǐng)域的研究十分活躍。新藥的涌現(xiàn)和化療方案的規(guī)范及完善，使腫瘤患者的生存率和生存時(shí)間都得到了一定程度的改善。某些腫瘤，例如何杰金氏淋巴瘤、睪丸精原細(xì)胞癌，通過正確的化療有可能被治愈；……

 

然而，和外科手術(shù)、放射治療一樣，腫瘤化療同樣有自己的局限性。例如：藥物的毒副作用大，免疫抑制，腫瘤細(xì)胞原發(fā)和/或繼發(fā)性耐藥，等等。其中腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性是造成化療失敗的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤對(duì)化療耐藥的機(jī)制很復(fù)雜，其中包括：1、腫瘤細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度降低。2、細(xì)胞內(nèi)DNA損傷的修復(fù)增加。3、細(xì)胞內(nèi)化療藥物代謝解毒增加。4、靶基因的突變和擴(kuò)增，等等。

 

腫瘤熱療是指用各種方法提高全身和/或腫瘤組織(局部)的溫度，利用熱作用及其繼發(fā)效應(yīng)來治療惡性腫瘤的一種方法。現(xiàn)代腫瘤熱療學(xué)研究于20世紀(jì)60年代初開始活躍起來，并取得了許多突破性的進(jìn)展。近幾十年，科學(xué)家們利用各種細(xì)胞和動(dòng)物模型來探索、研究熱效應(yīng)治療腫瘤的原理和方法，為腫瘤熱療學(xué)建立細(xì)胞和分子生物學(xué)基礎(chǔ)；同時(shí)通過動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)尋找最佳的治療條件和治療方案。

 

隨著對(duì)熱療治療腫瘤機(jī)理研究的不斷深入，人們逐漸能從分子生物學(xué)和基因水平了解熱作用對(duì)癌細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能和生長(zhǎng)代謝所造成的影響，從而對(duì)熱效應(yīng)治療腫瘤的現(xiàn)象作出科學(xué)的解釋。大量體外實(shí)驗(yàn)和臨床資料顯示，熱療對(duì)于化療、放療和手術(shù)等腫瘤治療手段具有增效和補(bǔ)充作用。加之在腫瘤治療領(lǐng)域里多學(xué)科綜合性治療的發(fā)展趨勢(shì)，腫瘤熱療近年來發(fā)展迅速，成為繼手術(shù)、放療、化療和生物治療之后又一重要的腫瘤輔助治療手段。

 

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，熱療治療惡性腫瘤的原理主要包括：1、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。2、增強(qiáng)化療療效。3、增強(qiáng)放療療效。4、增強(qiáng)人體的免疫功能。對(duì)于全身熱療來說，全身加溫還能抑制腫瘤血管形成和轉(zhuǎn)移傾向，以及具有骨髓保護(hù)作用。其中，熱療增強(qiáng)化療藥物療效的特性最為人們所關(guān)注，因而相關(guān)領(lǐng)域的研究也相對(duì)廣泛和深入。

 

實(shí)驗(yàn)表明，熱作用可以通過以下途徑增強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞毒性：1、高溫改變腫瘤細(xì)胞膜的通透性，使藥物易于進(jìn)入瘤細(xì)胞，提高細(xì)胞內(nèi)藥物濃度。2、促進(jìn)藥物與靶點(diǎn)（如DNA）的化學(xué)（加合）反應(yīng)，提高藥效。3、抑制癌細(xì)胞對(duì)化療藥引起的基因損傷的修復(fù)。4、熱作用抑制腫瘤細(xì)胞P－糖蛋白（P-gp）相關(guān)基因的表達(dá)及其蛋白質(zhì)合成，逆轉(zhuǎn)和減少腫瘤細(xì)胞耐藥性的發(fā)生。

 

由于熱化療不但能夠提高腫瘤化學(xué)治療的療效，還能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的耐藥性，克服常規(guī)化療存在的一些不足，為出現(xiàn)耐藥或全身轉(zhuǎn)移的晚期腫瘤患者提供解救方法，所以，加強(qiáng)相關(guān)領(lǐng)域的研究具有十分重要的意義。

 

二、熱作用增強(qiáng)化療藥的細(xì)胞毒性作用

根據(jù)描述溫度與化學(xué)反應(yīng)速率關(guān)系的阿侖尼烏斯 (Arrhenius) 公式，加溫有利于化療藥與生物分子的化學(xué)反應(yīng)，從而增加化療藥物的細(xì)胞毒性作用。化療藥的這種特性，被稱為熱增強(qiáng)效應(yīng)。這種特性在烷化劑、鉑類制劑中體現(xiàn)得尤為突出；一些抗生素類和抗代謝藥物亦具有熱增強(qiáng)效應(yīng)。然而，由于不同藥物藥理作用的分子機(jī)制不同，部分藥物，如長(zhǎng)春鹼和紫杉醇類，藥物的細(xì)胞毒性在37～45℃之間無變化。新近的實(shí)驗(yàn)表明，在加熱條件下，一些低成本和常用抗腫瘤的藥物，例如馬法蘭、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和順鉑，其細(xì)胞毒性有較明顯地提高，而且對(duì)不同病理類型的腫瘤細(xì)胞株均有殺傷作用^[1]。

          

 

藥物的熱增強(qiáng)效應(yīng)可以用熱增強(qiáng)比（TER）來表示，TER是指熱化療條件下細(xì)胞生存曲線的斜率與37℃（正常體溫）條件下化療細(xì)胞生存曲線的斜率之比。下表列出了幾種常用化療藥物的熱增強(qiáng)比。

 

表：幾種藥物在治療不同的動(dòng)物腫瘤模型時(shí)的熱增強(qiáng)比^[4]（TER）

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