研究人員業(yè)已鑒定清楚結(jié)核桿菌對(duì)于抗結(jié)核藥PA-824和其它硝基咪唑-噁嗪(nitroimidazo-oxazine)類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥的代謝途徑。

PA-824 是 一種“前體藥物”，它必須經(jīng)過(guò)機(jī)體代謝后方能成為活性形式。[美國(guó)] 國(guó)家過(guò)敏性和感染性疾病學(xué)會(huì) (畢士大，馬里蘭州，美國(guó)：www.niaid.nih.gov) 的研究人員研究了PA-824在結(jié)核桿菌內(nèi)活化的分子通路并且試圖解釋對(duì)該細(xì)菌如何產(chǎn)生耐藥性。

早期的數(shù)據(jù)顯示耐藥性源于一個(gè)特定的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(FGD1) 或其脫氮黃素輔助因子 F420 的丟失，而它們的作用就是在這類(lèi)藥物的還原反應(yīng)中提供電子。研究人員從驗(yàn)證這一資料開(kāi)始，他們發(fā)現(xiàn)如果結(jié)核桿菌對(duì) PA-824這類(lèi)藥物敏感，則FGD1 和 F420 是必需的，活化過(guò)程還需要另外一些與藥物直接作用的輔助蛋白質(zhì)。

為了定位這些蛋白質(zhì)，研究人員研究了對(duì) PA-824 敏感的且保留有 FGD1 和 F420 的結(jié)核菌株M tb。為了快速地掃描這些變異細(xì)菌的整個(gè)基因組，他們使用了一種特別改良的基于微陣列的技術(shù)，即由NimbleGen系統(tǒng)發(fā)展公司(麥迪遜，威斯康辛州，美國(guó)；www.nimblegen.com)開(kāi)發(fā)的被稱(chēng)為比較基因組測(cè)序的技術(shù)。

在 2005 年12月 30 日出版的《[美國(guó)]國(guó)家科學(xué)院院刊》在線版的結(jié)果主要集中于抗 PA-824-的4個(gè)突變菌株。其中2個(gè)菌株缺乏一種特異的蛋白質(zhì)，而剩下的2個(gè)菌株通過(guò)一個(gè)突變使得該蛋白不能和藥物結(jié)合，從而獲得了對(duì) PA-824明顯的耐藥性。

發(fā)現(xiàn)一個(gè)與藥物作用的特定蛋白質(zhì)將使我們以一種比較有效的形式進(jìn)行開(kāi)發(fā)。該文的資深作者、[美國(guó)]國(guó)家過(guò)敏性和感染性疾病學(xué)會(huì)資深研究員Clifton Barry III博士說(shuō)：“因?yàn)槲覀儾恢繫 tb中哪一個(gè)蛋白質(zhì)是 PA-824 作用的目標(biāo)，所以先前我們象沒(méi)頭蒼蠅一樣試圖以一種合理方式優(yōu)化 PA-824”。

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