由哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)家楊寶峰教授領(lǐng)銜完成的國(guó)家自然科學(xué)基金課題——“心源性猝死發(fā)生及藥物干預(yù)新調(diào)控點(diǎn)研究”，日前獲黑龍江省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。此項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)激動(dòng)心臟乙酰膽堿受體亞型M3R/IKM3為缺血性心律失常藥物干預(yù)的新調(diào)控點(diǎn)，具有抗缺血性心律失常的作用；心肌M3受體與間隙連接蛋白43（Cx43）存在結(jié)構(gòu)性“孿生”關(guān)系，兩者間在心肌缺血時(shí)的相互調(diào)節(jié)，成為藥物治療缺血性心律失常的重要靶點(diǎn)。
    近年來，我國(guó)心源性猝死的發(fā)生率逐年增加，而引發(fā)猝死的主要原因?yàn)樾募」Ｋ?、心衰及長(zhǎng)QT間期延長(zhǎng)綜合征。其中，由缺血性心臟病引起的心源性猝死發(fā)生率為80%。本課題立項(xiàng)之初，就針對(duì)當(dāng)前學(xué)術(shù)界在心源性猝死研究上的難點(diǎn)、熱點(diǎn)問題，從受體、離子通道、心肌細(xì)胞間信號(hào)、神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)、信號(hào)傳導(dǎo)通路等方面進(jìn)行了多層次、多角度、全方位的探索。
    在楊寶峰教授帶領(lǐng)下，課題組首先制成大鼠心肌缺血模型，從中發(fā)現(xiàn)激動(dòng)心受體亞型M3/IKM3可抑制心肌缺血和心肌細(xì)胞凋亡，能有效保護(hù)心肌，同時(shí)能降低心肌缺血所致的嚴(yán)重心律失常。課題組通過免疫組化、激光共聚焦顯微鏡等一系列先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，首次證實(shí)M3受體與細(xì)胞連接蛋白43存在結(jié)構(gòu)性共定位關(guān)系，在心肌缺血時(shí)，M3受體與連接蛋白43之間的關(guān)系被損害，而心肌缺血改善時(shí)，M3受體與連接蛋白43關(guān)系就會(huì)修復(fù)。
    以往的研究發(fā)現(xiàn)，快速激活延遲整流鉀電流（Ikr）是維持細(xì)胞正常功能的重要電流，同時(shí)也是抗心律失常藥物作用的最佳靶點(diǎn)，而HERG基因?yàn)榫幋aIkr的基因，當(dāng)HERG通道發(fā)生變異或功能異常，就會(huì)導(dǎo)致心律失常，產(chǎn)生長(zhǎng)QT綜合征（LQTS），這是導(dǎo)致心源性猝死的重要因素。據(jù)此，課題組應(yīng)用分子克隆等生物學(xué)技術(shù)，結(jié)合膜片鉗實(shí)驗(yàn)方法，對(duì)HERG通道的特性進(jìn)行了全面研究，同時(shí)觀察了在缺血及高糖、低糖代謝紊亂條件下HERG通道的改變，確定了藥物對(duì)其調(diào)控的特性。研究者發(fā)現(xiàn)，幾乎各類抗心律失常藥均作用于HERG通道，使通道變異，并抑制蛋白表達(dá)，導(dǎo)致藥物失去作用。
    課題組還發(fā)現(xiàn)，As2O3誘發(fā)長(zhǎng)QT綜合征導(dǎo)致惡性心律失常發(fā)生，而酸度變化是缺血性心律失常的重要影響因素——酸化時(shí)HERG通道發(fā)生變化，導(dǎo)致心肌缺血時(shí)很多藥物對(duì)其作用出現(xiàn)差異，如抗心律失常藥物奎尼丁、阿齊利特在缺血時(shí)對(duì)HERG通道失去調(diào)控，而多非利特仍具有抑制效果，這就合理地解釋了臨床上奎尼丁、阿齊利特對(duì)缺血性心律失常療效不佳而多非利特仍然有效的原因，科學(xué)地解答了困擾臨床和藥理學(xué)界多年的困惑。此外，該研究證實(shí)，糖尿病患者之所以出現(xiàn)長(zhǎng)QT綜合征，正是由HERG通道變異或功能下調(diào)而引起。
    專家評(píng)價(jià)指出，本項(xiàng)研究建立了以HERG鉀離子通道為靶點(diǎn)，結(jié)合功能基因組學(xué)評(píng)價(jià)抗心律失常藥物及非心血管藥物的技術(shù)平臺(tái)，為研究安全有效的抗心律失常新藥及指導(dǎo)臨床用藥開展了原創(chuàng)性工作，推動(dòng)了功能基因組學(xué)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用和發(fā)展。