與標(biāo)準(zhǔn)治療舒尼替尼相比，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab可將中高危患者的死亡風(fēng)險降低37%

此外，該聯(lián)合治療顯著延長了所有隨機入組患者的總生存期

Nivolumab與Ipilimumab聯(lián)用，中高危患者組中的客觀緩解率為42%，其中9.4%完全緩解

Nivolumab（3mg/kg）聯(lián)合Ipilimumab（1mg/kg）組3/4級不良反應(yīng)率為46%，舒尼替尼組為64%

（2017年9月10日，美國新澤西州普林斯頓） - 百時美施貴寶公司（紐約證交所代碼：BMY）今日公布了CheckMate-214的III期臨床研究結(jié)果，該研究旨在評估Nivolumab與Ipilimumab聯(lián)合的方案對比舒尼替尼用于初治晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（RCC）患者的情況，包括關(guān)鍵亞組數(shù)據(jù)。在針對中高危患者總體生存（OS）的中期分析中（最短隨訪時間為17.5個月，OS為主要研究終點之一），與標(biāo)準(zhǔn)治療舒尼替尼相比，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab方案使死亡風(fēng)險降低37%（HR 0.63; 99.8% CI: 0.44 to 0.89; P<0.0001）。截至目前，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab組的中位OS時間還未達(dá)到，舒尼替尼組為26個月（95% CI: 22.1 to NA）。

作為次要研究終點，在所有隨機入組的患者中，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab組的OS也有所延長。在該患者群中，與舒尼替尼相比，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab組降低了32%的死亡風(fēng)險（HR 0.68; 99.8% CI: 0.49 to 0.95; P=0.0003）。Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab組的中位OS時間還未達(dá)到，舒尼替尼組為32.9個月（95% CI: NA to NA）。

其他兩個共同主要研究終點，即在中高危患者群中的客觀緩解率（ORR）和無進(jìn)展生存期（PFS）結(jié)果，此前已經(jīng)公布。Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab方案用于腎細(xì)胞癌患者的安全性數(shù)據(jù)與之前報告的研究結(jié)果一致。

法國維勒瑞夫魯西研究所泌尿生殖組前主席、醫(yī)學(xué)博士Bernard Escudier表示：“晚期腎細(xì)胞癌患者的預(yù)后很差，目前迫切需要其他能提供更長生存獲益的一線治療方案，包括更好的耐受性、更高的完全緩解率。Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab的研究成果非常令人鼓舞。”

Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab組（547名患者）導(dǎo)致治療中止的不良事件率為22%，舒尼替尼組（535名患者）為12%。聯(lián)合治療組最常見的3/4級不良事件為乏力（4%）、腹瀉（4%）、皮疹（2%）、惡心（2%），還有極少數(shù)患者出現(xiàn)（均<1%）瘙癢、甲狀腺功能減退、嘔吐和高血壓。在舒尼替尼組，最常見的3/4級不良事件為高血壓（16%）、乏力（9%）、掌跖紅斑綜合征（9%）、口腔炎（3%）、黏膜炎（3%）、嘔吐（2%）、惡心（1%）、食欲減退（1%）、甲狀腺功能減退（<1%）及味覺障礙（<1%）。聯(lián)合治療組發(fā)現(xiàn)7例治療相關(guān)死亡事件，舒尼替尼組為4例。

百時美施貴寶公司新資產(chǎn)開發(fā)部門負(fù)責(zé)人、醫(yī)學(xué)博士Vicki Goodman表示：“作為免疫腫瘤研究領(lǐng)域的先行者，我們致力于通過藥物聯(lián)合來延長更多患者的總生存期，這是III期研究第二次證實Nivolumab與Ipilimumab聯(lián)合治療能為患者帶來生存獲益。本研究的陽性結(jié)果表明Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab用于一線治療可提高生存獲益，這為獲得監(jiān)管當(dāng)局的批準(zhǔn)提供了潛在可能，晚期腎細(xì)胞癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案有望改變，從而為受該疾病困擾的患者帶來治療上的重大飛躍。”

關(guān)于CheckMate -214研究

CheckMate- 214是一項隨機、開放的III期研究，評估Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab方案對比舒尼替尼用于初治晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的情況。聯(lián)合治療組的患者接受Nivolumab 3mg／kg聯(lián)合Ipilimumab 1mg／kg，每3周1次，連續(xù)用藥4個周期后序貫Nivolumab 3mg／kg，每2周1次單藥治療；對照組患者接受舒尼替尼 50mg，每天1次，連續(xù)用藥4周，休息2周，再繼續(xù)下一周期。兩組患者均連續(xù)用藥直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。主要研究終點為中等-高風(fēng)險人群（約占患者的75%）的無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）和客觀緩解率（ORR）。大部分alpha被分配給了總生存期。次要研究終點為安全性。

在此之前，百時美施貴寶已經(jīng)公布了一項聯(lián)合主要研究終點的數(shù)據(jù)，即在中高危患者中，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab組ORR為42%，舒尼替尼組為27%。聯(lián)合治療組的中位緩解持續(xù)時間還未達(dá)到，舒尼替尼組為18.2個月。另外一項主要研究終點，即在中高危患者中的PFS，聯(lián)合治療組的PFS相比舒尼替尼組延長18%（HR 0.82; 99.1% CI: 0.64 to 1.05; stratified two-sided p=0.0331），但尚未達(dá)到預(yù)期設(shè)定的統(tǒng)計學(xué)顯著差異性閾值0.009。聯(lián)合治療組的中位PFS為11.6個月（95% CI: 8.7 to 15.5），對照組為8.4個月（95% CI: 7.0 to 10.8）。

關(guān)于腎細(xì)胞癌

腎細(xì)胞癌是最常見的成人腎腫瘤類型，全世界每年有超過10萬人死于腎細(xì)胞癌。透明腎細(xì)胞癌是腎細(xì)胞癌最常見的類型，約占患者總數(shù)的80%到90%。男性患者約為女性患者的兩倍，以北美和歐洲發(fā)病率為最高。在全球，已診斷的晚期或轉(zhuǎn)移性腎癌的5年生存率僅為12.1%。

百時美施貴寶與免疫腫瘤(I-O)：推進(jìn)腫瘤研究的發(fā)展

在百時美施貴寶，一切以患者為中心是我們行事的宗旨。未來，我們致力于通過研究和開發(fā)革命性的免疫腫瘤（I-O）治療藥物來幫助難治癌癥患者提升潛在的治療效果。憑借廣泛的在研化合物和已獲批產(chǎn)品，我們始終引領(lǐng)著對I-O治療的科學(xué)探索。我們的在研項目致力于通過差異化的臨床研究聚焦廣泛的患者群體，目前已有針對不同免疫系統(tǒng)通路的14種分子進(jìn)入臨床研發(fā)階段，涉及超過50種腫瘤類型。深厚的專業(yè)知識和創(chuàng)新的臨床試驗設(shè)計使我們引領(lǐng)了I-O與I-O、I-O與化療、I-O與靶向治療以及I-O與放療聯(lián)合在多種腫瘤領(lǐng)域的治療，并有望帶來亟需的新一輪療法。與此同時，我們還將繼續(xù)對該領(lǐng)域進(jìn)行創(chuàng)新性研究，加深對免疫生物標(biāo)志物作用的了解并深入理解如何用患者的腫瘤生物學(xué)指導(dǎo)整個治療過程中的治療決策。

要實現(xiàn)我們的承諾，讓更多患者受益于I-O治療，除了自身的不斷創(chuàng)新外，還需要與業(yè)內(nèi)的專家緊密合作。百時美施貴寶與學(xué)術(shù)界、政府、利益相關(guān)方以及生物技術(shù)公司一起努力，以期實現(xiàn)一個共同的目標(biāo)：在臨床實踐中提供新的治療方案。

關(guān)于Nivolumab

Nivolumab是一種PD-1免疫檢查點抑制劑，獨特地利用人體自身的免疫系統(tǒng)來幫助機體恢復(fù)抗腫瘤免疫反應(yīng)。這種通過利用人體自身免疫系統(tǒng)來抗擊癌癥的特性，使Nivolumab已成為多種腫瘤類型的重要治療選擇。

基于百時美施貴寶在I-O治療領(lǐng)域的科學(xué)專長，Nivolumab擁有全球領(lǐng)先的研發(fā)項目，涵蓋多種腫瘤類型的各期臨床試驗，包括III期臨床試驗。截至目前，Nivolumab的臨床研發(fā)項目已有超過25,000名患者入組。Nivolumab的臨床試驗有助于加深理解生物標(biāo)志物對患者治療選擇的潛在提示作用，特別是識別不同PD-L1表達(dá)水平的患者如何能夠從Nivolumab中獲益。

2014年7月，Nivolumab成為全球首個獲得監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)的PD-1免疫檢查點抑制劑，目前Nivolumab已在超過60個地區(qū)獲得批準(zhǔn)，包括美國、歐盟和日本。2015年10月， Nivolumab與Ipilimumab聯(lián)合治療黑色素瘤成為首個獲得監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)的免疫腫瘤藥物聯(lián)合療法，目前已在超過50個地區(qū)獲得批準(zhǔn)，包括美國和歐盟。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的Nivolumab適應(yīng)癥

Nivolumab單藥療法可用于治療BRAF V600突變陽性不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。基于Nivolumab在無進(jìn)展生存期上的顯著效果，該適應(yīng)癥獲得了加速批準(zhǔn)。根據(jù)確證性試驗的臨床獲益結(jié)果，可判斷該適應(yīng)癥的繼續(xù)批準(zhǔn)情況。

Nivolumab單藥療法可用于治療BRAF V600野生型不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab適用于不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療。基于該療法在無進(jìn)展生存期上的顯著效果，該適應(yīng)癥獲得了加速批準(zhǔn)。將根據(jù)確證性試驗的臨床獲益結(jié)果，判斷該適應(yīng)癥的繼續(xù)批準(zhǔn)情況。

Nivolumab可用于含鉑化療方案治療中或治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療。對于EGFR突變或ALK重排的患者，在使用Nivolumab前，應(yīng)確認(rèn)患者已經(jīng)使用過FDA批準(zhǔn)的針對這些基因異常的治療藥物而出現(xiàn)了疾病進(jìn)展。

Nivolumab可用于曾使用抗血管生成藥物的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）患者的治療。

Nivolumab可用于自體造血干細(xì)胞移植（HSCT）及移植后，用brentuximab vedotin治療復(fù)發(fā)或病情有進(jìn)展的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。基于該藥在總緩解率上的顯著效果，該適應(yīng)癥獲得了加速批準(zhǔn)。將根據(jù)確證性試驗的臨床獲益結(jié)果，判斷該適應(yīng)癥的繼續(xù)批準(zhǔn)情況。

Nivolumab可用于含鉑化療期間或化療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌（SCCHN）患者的治療。

Nivolumab可用于含鉑化療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或以含鉑化療作為新輔助或輔助治療的12個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的治療。基于該藥在緩解率和反應(yīng)持續(xù)時間上的顯著效果，該適應(yīng)癥獲得了加速批準(zhǔn)。將根據(jù)確證性試驗的臨床獲益結(jié)果，判斷該適應(yīng)癥的繼續(xù)批準(zhǔn)情況。

Nivolumab的適應(yīng)癥為接受氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后疾病進(jìn)展的高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）成人或兒童（≥12歲）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）患者。基于總緩解率和緩解持續(xù)時間數(shù)據(jù)，該適應(yīng)癥獲得了加速批準(zhǔn)。該適應(yīng)癥后續(xù)持續(xù)的批準(zhǔn)要基于確證性研究對于臨床獲益的驗證。

(Nivolumab和Ipilimumab尚未在中國上市）