繼人類基因組計劃之后，又一項重大的生命科學工程——蛋白質(zhì)組計劃“破殼而出”，開啟了“全景式”揭示生命奧秘的新時代。在人們最為關(guān)注的新藥研發(fā)中，蛋白質(zhì)組學能夠發(fā)揮怎樣的作用？在日前舉行的第八屆海內(nèi)外生命科學論壇間隙，國際人類蛋白質(zhì)組計劃牽頭人之一、軍事醫(yī)學科學院副院長、中國科學院院士賀福初就此問題接受了本報記者的采訪。

基因組“上天”蛋白質(zhì)組“落地”

“如果說人類基因組計劃是把人類送上了月球，那么蛋白質(zhì)組計劃將促使人類成功返回地球；如果說人類基因組計劃‘印制’出寫滿人類生命奧秘的天書，那么蛋白質(zhì)組計劃便吹響了‘解讀’這本天書的號角。”賀福初院士以簡明而又形象的比喻，使原“詰屈聱牙”的蛋白質(zhì)組學變得容易理解了。

蛋白質(zhì)組概念的提出迄今已有10年時間。但是人類蛋白質(zhì)組計劃的確立和正式啟動卻是最近一兩年的事。賀福初說，作為基因產(chǎn)物的蛋白質(zhì)是生命活動的主要承擔者、執(zhí)行者。蛋白質(zhì)組學集生物技術(shù)、分析技術(shù)、信息技術(shù)和材料技術(shù)等的精華，采用大規(guī)模、高通量、高速度的技術(shù)手段，通過研究全部基因所表達的所有蛋白質(zhì)在不同時間和空間的表達譜和功能譜，全景式揭示生命活動的本質(zhì)。

人類基因組計劃的實施，使科技界得以利用大規(guī)模基因組研究方法和成果，為臨床用藥的高效性、針對性和安全性及新藥開發(fā)、評價探尋新的模式，這就是最近幾年提出的“藥物基因組學”。由于人類基因組計劃并不像事前所預(yù)期的那樣，能夠逾越蛋白質(zhì)這一生物功能的執(zhí)行體層次揭示人類生老病死的全部秘密，藥物基因組學也必須借用蛋白質(zhì)組學的學術(shù)技術(shù)成就。由于核酸只是由四種不同的核苷酸排序構(gòu)成，同源性較高。因此作用于DNA的藥物大多數(shù)選擇性較差，毒性較大。更重要的是，疾病的特征主要表現(xiàn)在蛋白質(zhì)水平上，許多重大疾病如癌癥、心血管病等是多種蛋白共同作用的結(jié)果。這些疾病的有效藥物靶標還有待蛋白質(zhì)組學的系統(tǒng)研究與篩查，這也是目前制約新藥研發(fā)速度的重要原因之一。

賀福初說：“新藥發(fā)現(xiàn)有必要回到蛋白質(zhì)組的研究上，真正從蛋白質(zhì)的功能結(jié)構(gòu)上闡明生命活動及其病理機制的實質(zhì)，取得突破性的進展”。

蛋白質(zhì)組為何備受青睞

藥物治療疾病之所以有效，是因為它對準了與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的靶標，從而有的放矢。

賀福初說，20世紀的新藥主要集中于細胞膜上的“酶靶”和“受體靶”，以傳遞或阻斷相關(guān)信息為目標，發(fā)現(xiàn)和生產(chǎn)目前臨床上常用的藥物。統(tǒng)計表明，目前全世界制藥業(yè)用于尋找新藥的靶標共約500個。它們主要是蛋白質(zhì)（受體占45％，酶占28％）。全世界正在使用的2000多種藥物中，85％都是針對上述500個藥靶。這些藥靶構(gòu)成了全世界藥廠的最重要的發(fā)展源泉。

從功能基因組學的角度，人們認為每種疾病平均與10種基因相關(guān)，而每種基因又與3～10種蛋白質(zhì)相關(guān)。如果以人類主要的100～150種疾病計算，人類蛋白質(zhì)組中則應(yīng)該有3000～15000種蛋白質(zhì)具有成為藥靶的可能。賀福初認為，這些潛在的藥靶，有可能給制藥界帶來無窮的財富和發(fā)展空間。這也是為什么蛋白質(zhì)組學作為發(fā)現(xiàn)藥靶的主要技術(shù)平臺，越來越受國際制藥界垂青的重要原因所在。

據(jù)賀福初介紹，基于蛋白質(zhì)組技術(shù)的藥靶鑒定的通常策略，是通過比較生理與病理條件下蛋白質(zhì)的區(qū)別、相應(yīng)疾病人群與正常人群在對應(yīng)病理組織/器官上蛋白質(zhì)的差別、分析生長因子或調(diào)節(jié)酶在處理細胞前后蛋白質(zhì)表達譜的改變，尋找藥物作用的靶標。利用該策略，研究人員已經(jīng)在人腸上皮細胞中鑒定了“細胞分裂素”可以作為免疫疾病治療的靶標；在肺上皮細胞中鑒定出“轉(zhuǎn)錄生長因子－β”可以作為肺病治療的潛在靶標。

2003年底，總面積達3.5萬平方米的北京（國家）蛋白質(zhì)組研究與工程中心在北京中關(guān)村生命科學園破土動工。該中心由軍事醫(yī)學科學院和江中集團共同投資1.5億元，將配備國際一流水平的蛋白質(zhì)組技術(shù)平臺、組建具有國際先進水平的研究開發(fā)隊伍。預(yù)計在今年年底或明年年初，該中心將竣工啟用。

立足中國“竭澤而漁”

談起蛋白質(zhì)組研究，賀福初有一個慣用的詞“竭澤而漁”。這主要指的是蛋白質(zhì)組研究采取的“全景式”研究戰(zhàn)略，即利用不斷進步的蛋白質(zhì)組分離和分析技術(shù)、2002年獲得諾貝爾獎的生物質(zhì)譜技術(shù)以及生物信息學技術(shù)等大科學平臺，從細胞、組織和器官整體水平系統(tǒng)全面地發(fā)現(xiàn)和確認人類蛋白質(zhì)組的種類、數(shù)量、存在方式、相互作用、修飾狀態(tài)以及亞細胞定位等，從生理到病理狀態(tài)“一網(wǎng)打盡”。

2001年，國際人類蛋白質(zhì)組組織宣告成立。它積極倡導并推進“人類蛋白質(zhì)組計劃”，得到眾多國家的積極響應(yīng)。2002年11月，在法國凡爾賽首屆人類蛋白質(zhì)組組織大會上，該組織宣布啟動“人類血漿蛋白質(zhì)組計劃”和“人類肝臟蛋白質(zhì)組計劃”，這標志著“人類蛋白質(zhì)組計劃”正式開始實施。

在人類蛋白質(zhì)組計劃中，我國首次實現(xiàn)了領(lǐng)導大型國際計劃零的突破。由賀福初院士牽頭的“人類肝臟蛋白質(zhì)組計劃”是第一個人類組織/器官的蛋白組計劃，目前有16個國家和地區(qū)的80余個實驗室報名參加。其科學目標是：揭示并確認肝臟的蛋白質(zhì)組；在蛋白質(zhì)水平規(guī)模化注解與驗證人類基因組計劃所預(yù)測的編碼基因；實現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)錄組、肝臟蛋白質(zhì)組、血漿蛋白質(zhì)組及人類基因組的對接與整合；揭示人類轉(zhuǎn)錄、翻譯水平的整體、群集調(diào)控規(guī)律；建立肝臟“生理組”、“病理組”；為重大肝病預(yù)防、診斷、治療和新藥研發(fā)的突破提供重要的科學基礎(chǔ)。

賀福初說，中國科學家積極倡導并努力推動“人類肝臟蛋白質(zhì)組計劃”首先是基于我國肝臟疾病防治的迫切需求（我國肝炎病毒攜帶者占世界的42％；每年死于病毒性肝炎、肝硬化和肝癌的人數(shù)占世界的50％）。其實施旨在最終發(fā)現(xiàn)一批肝臟疾病的預(yù)警分子、診斷標志、藥物靶標和創(chuàng)新藥物，為提高肝臟疾病預(yù)防和診治水平提供強大的科學原動力。