編者按 Escudier等進(jìn)行的腎癌治療全球評(píng)價(jià)研究(Treatment Approaches In Renal Cancer Global Evaluation Trail, TARGET)是迄今為止腎癌研究史上規(guī)模最大的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究。該研究結(jié)果顯示,索拉非尼治療顯著延長(zhǎng)了腎癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS),正是基于這個(gè)研究結(jié)果,2005年12月,索拉非尼(多吉美)被美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,成為首個(gè)被FDA批準(zhǔn)的晚期腎細(xì)胞癌(RCC)靶向治療藥物。由于在2005年1月份中期分析時(shí),該研究中索拉非尼組患者PFS顯著優(yōu)于安慰劑組,因此中期結(jié)果分析后,該研究結(jié)束隨機(jī)分組并揭盲,同時(shí)允許安慰劑組中疾病進(jìn)展的216例患者交叉接受索拉非尼治療。本屆ASCO年會(huì)中,Bukowski教授代表TARGET研究組報(bào)告了該研究的最終總生存(OS)和生物標(biāo)志物數(shù)據(jù),現(xiàn)將報(bào)告的詳細(xì)內(nèi)容報(bào)道如下。     

    研究設(shè)計(jì)    入組標(biāo)準(zhǔn):腎臟透明細(xì)胞癌、8個(gè)月內(nèi)有一次系統(tǒng)治療失敗史、東方腫瘤合作組狀態(tài)評(píng)分(ECOG PS)0或1、紀(jì)念斯隆-凱特靈癌癥中心(MSKCC)預(yù)后評(píng)分低或中度的患者。    分層:按MSKCC評(píng)分和國(guó)家分層。    隨機(jī):按1:1比例將903例患者隨機(jī)分配進(jìn)入索拉非尼400 mg bid治療組(451例)或安慰劑組(452例)。主要研究終點(diǎn)為OS(α=0.04)及PFS(α=0.01)。    生物標(biāo)志物檢查:在基線和第1療程的第21天,第3療程的第21天采用酶聯(lián)免疫吸附反應(yīng)(ELISA)檢測(cè)患者血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和sVEGFR-2。采用免疫組化檢測(cè)腫瘤組織的磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(pERK)水平。     

    中期結(jié)果    在2005年1月中期分析時(shí),索拉非尼組PFS顯著長(zhǎng)于安慰劑組,索拉非尼組PFS為5.5個(gè)月,而安慰劑組為2.8個(gè)月,索拉非尼組/安慰劑組的危險(xiǎn)比(HR)為0.44,95%可信區(qū)間(CI)為0.35~0.55,P<0.000001。因此2005年3月該研究結(jié)束隨機(jī)化分組并揭盲,并于2005年6月30日起安慰劑組部分患者(216例)被交叉到索拉非尼組,開(kāi)始接受索拉非尼治療。     

    TARGET研究時(shí)間點(diǎn)    TARGET研究的幾個(gè)重要時(shí)間點(diǎn)見(jiàn)圖1所示。     

    OS分析    在2005年中期分析時(shí),研究者對(duì)TARGET研究進(jìn)行了第一次OS分析,基于220例死亡的資料分析顯示,索拉非尼組患者中位OS數(shù)據(jù)未達(dá)到,而安慰劑組中位OS為14.7個(gè)月。預(yù)計(jì)索拉非尼組OS較安慰劑組改善了39%。索拉非尼組/安慰劑組HR=0.72,P=0.018,在此研究階段,按照O’Brien-Fleming研究結(jié)束界線P<0.0005的要求,兩組間OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[第13屆歐洲腫瘤年會(huì)(ECCO),2005]。    交叉后6個(gè)月,基于367例患者死亡資料分析提示,索拉非尼組的OS為19.3個(gè)月,安慰劑組為15.9個(gè)月,索拉非尼組OS較安慰劑組改善了30%。索拉非尼組/安慰劑組HR=0.77,P=0.015,在此研究階段,按照O’Brien-Fleming結(jié)束界線P<0.0094的要求,兩組間OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ASCO,2006)。    交叉16個(gè)月時(shí),安慰劑組服用安慰劑的中位時(shí)間為12周,服用索拉非尼的中位時(shí)間為40.1周。基于561例患者死亡的數(shù)據(jù)分析提示,索拉非尼組的OS為17.8個(gè)月,安慰劑組為15.2個(gè)月,索拉非尼組OS較安慰劑組改善了13.5%,索拉非尼組/安慰劑組HR=0.88,P=0.146。按照O’Brien-Fleming界線要求P<0.037才有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,兩組間差異無(wú)顯著意義(圖2)?？紤]到交叉16個(gè)月后,安慰劑組服用索拉非尼的中位時(shí)間已達(dá)到40.1周,索拉非尼已經(jīng)對(duì)這部分患者發(fā)揮作用,所以?xún)山M間OS無(wú)明顯差異的結(jié)果也是在意料中。    為了進(jìn)一步驗(yàn)證索拉非尼的療效,研究者按照計(jì)劃將安慰劑組中在2005年6月30日開(kāi)始交叉服用索拉非尼的患者終檢(censored)后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)果顯示,索拉非尼組OS為17.8個(gè)月,而安慰劑組為14.3個(gè)月,索拉非尼組/安慰劑組HR=0.78,P=0.0287。按照O'Brien-Fleming界線要求P<0.037有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,兩組間存在顯著性差異(圖3)。該結(jié)果顯示,交叉已經(jīng)影響了兩組的最終OS差異,排除交叉因素的統(tǒng)計(jì)分析顯示,索拉非尼顯著延長(zhǎng)了晚期RCC患者的OS。      生物標(biāo)志物分析    目前對(duì)RCC生物標(biāo)志物的研究尚有許多未解難題。例如采用何種生物標(biāo)志物可用于預(yù)測(cè):①腫瘤對(duì)藥物反應(yīng)(客觀反應(yīng)率,最大腫瘤縮減);②臨床轉(zhuǎn)歸(PFS,生存時(shí)間);③不同組織學(xué)分類(lèi)的最佳治療。另外,在何種情況下采用以下的生物標(biāo)志物或技術(shù):①血清/血漿標(biāo)志物VEGF/sVEGFR;②組織和細(xì)胞標(biāo)志物。   

    TARGET研究表明,索拉非尼治療期間,血漿VEGF水平逐漸上升,但血漿sVEGFR-2水平逐漸下降?；€VEGF水平對(duì)RCC預(yù)后有預(yù)測(cè)作用,在安慰劑組中,基線VEGF低水平的RCC患者PFS較VEGF高水平者長(zhǎng)(3.3個(gè)月對(duì)2.7個(gè)月),兩組之間差異有顯著意義(圖4)。該結(jié)果與之前的其他研究結(jié)果吻合,均證實(shí)VEGF高的RCC患者預(yù)后差(VEGF≤131 pg/ml為低水平VEGF,VEGF>131 pg/ml為高水平VEGF)。    圖4 TARGET生物標(biāo)志物分析提示基線VEGF水平可作為RCC患者預(yù)后判斷因素    但是,無(wú)論高水平VEGF組還是低水平VEGF組均可從索拉非尼治療中獲益。在低水平VEGF的RCC患者中,索拉非尼組(180例)PFS為5.5個(gè)月,安慰劑組(176例)為3.3個(gè)月,HR=0.64,95% CI為0.49~0.83;在高水平VEGF的RCC患者中,索拉非尼組(184例)PFS為5.5個(gè)月,安慰劑組為2.7個(gè)月,HR=0.48,95% CI為0.38~0.62。    TARGET研究中,在基線時(shí)對(duì)125例患者的腫瘤組織進(jìn)行pERK免疫組化染色檢測(cè),按照染色強(qiáng)度將結(jié)果分為陰性,1+,2+,3+,4+,并將pERK染色情況與患者的PFS進(jìn)行相關(guān)分析。結(jié)果顯示,29例腫瘤組織pERK染色為陰性或染色強(qiáng)度為1+、2+、3+患者中,索拉非尼組PFS為6.6個(gè)月,而安慰劑組為2.9個(gè)月;在96例腫瘤組織pERK染色為4+(強(qiáng)陽(yáng)性)患者中,索拉非尼組PFS為5.5個(gè)月,而安慰劑組為2.8個(gè)月。結(jié)果表明,索拉非尼對(duì)晚期RCC患者PFS的改善與基線時(shí)腫瘤組織pERK染色強(qiáng)度無(wú)關(guān)。      OS獨(dú)立預(yù)測(cè)因子    研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析表明,ECOG PS、MSKCC評(píng)分、基線VEGF和索非拉尼治療均是RCC患者OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,但性別和年齡并非RCC預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。     

    總 結(jié)    1. 索拉非尼與安慰劑相比顯著延長(zhǎng)晚期RCC患者PFS,并因此導(dǎo)致TARGET研究組改變研究方案,允許安慰劑組患者交叉接受索拉非尼治療。    ● 216/452例(48%)的安慰劑患者交叉接受索拉非尼治療,這些患者服用安慰劑的中位時(shí)間為12周,交叉開(kāi)始到最終分析時(shí)服用索拉非尼的中位時(shí)間為40.1周,OS結(jié)果因交叉而受到影響。    ● 按計(jì)劃將安慰劑組交叉到索拉非尼組的患者終檢后的二級(jí)分析顯示索拉非尼存在顯著延長(zhǎng)晚期RCC患者OS的優(yōu)勢(shì)。    2. 基線VEGF可獨(dú)立預(yù)測(cè)晚期RCC患者的PFS和OS。    3. 索拉非尼對(duì)高水平VEGF和低水平VEGF的RCC患者均有益處。    4. 索拉非尼治療期間血漿VEGF和sVEGFR-2水平的改變和索拉非尼對(duì)VEGF信號(hào)的抑制機(jī)制相一致。