由中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)、阿斯利康公司主辦的2007中國(guó)乳腺癌治療高峰論壇在上海召開(kāi),300余位專(zhuān)家與會(huì)。大會(huì)由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院沈鎮(zhèn)宙教授和邵志敏教授主持,會(huì)議邀請(qǐng)了現(xiàn)任奧地利乳腺癌和結(jié)直腸癌研究組 (ABCSG)主席Michael Gnant教授、韓國(guó)國(guó)立癌癥研究所李銀淑教授以及邵志敏、徐兵河、劉冬耕、吳炅等教授就中國(guó)乳腺癌治療規(guī)范,乳腺癌內(nèi)分泌治療以及其他乳腺癌診治領(lǐng)域的熱點(diǎn)作了精彩報(bào)告。

    另外,在會(huì)議中,沈坤煒、江澤飛、楊名添、王永勝、廖寧等與上述專(zhuān)家一起,同與會(huì)者就乳腺癌內(nèi)分泌治療中的熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行了熱烈討論,并基本達(dá)成了共識(shí)。詳細(xì)報(bào)道見(jiàn)B14-B15版。  ■ 絕經(jīng)后芳香化酶抑制劑的臨床應(yīng)用 芳香化酶抑制劑研究進(jìn)展概述 奧地利乳腺癌和結(jié)直腸癌研究組(ABCSG)主席 Michael Gnant教授  長(zhǎng)期以來(lái),他莫昔芬(三苯氧胺)一直被認(rèn)為是乳腺癌內(nèi)分泌治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

    近年來(lái),多項(xiàng)大規(guī)模、隨機(jī)、多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)芳香化酶抑制劑(AI)療效優(yōu)于他莫昔芬,且總體耐受性良好,因此逐漸替代他莫昔芬,成為絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的新標(biāo)準(zhǔn)。  芳香化酶抑制劑(AI)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)  有關(guān)AI的試驗(yàn),包括初始輔助治療試驗(yàn)(0~5年),換藥輔助治療試驗(yàn)(使用2~3年他莫昔芬治療后換用AI)和延續(xù)輔助治療試驗(yàn)(他莫昔芬輔助治療5年后換用AI繼續(xù)治療5年)。

    下面對(duì)其中一些試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行介紹。 

    1. 阿那曲唑(瑞寧得)  初始輔助治療試驗(yàn):ATAC試驗(yàn) 阿那曲唑,他莫昔芬單獨(dú)或聯(lián)合治療(ATAC)試驗(yàn)是一項(xiàng)大規(guī)模的早期乳腺癌輔助治療試驗(yàn),共納入21個(gè)國(guó)家381個(gè)中心的9366例絕經(jīng)后乳腺癌患者,其中84%為激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌患者。  按1:1:1的比例隨機(jī)將患者分為3組治療5年:阿那曲唑單藥組(n=3125);他莫昔芬單藥組(n=3116);阿那曲唑與他莫昔芬聯(lián)用組(n=3125)。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是無(wú)病生存期(DFS)及安全性/耐受性;次要終點(diǎn)是對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)病率、至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間及總體生存期。  早期結(jié)果顯示,阿那曲唑與他莫昔芬聯(lián)合組在安全性和療效上都未呈現(xiàn)出較單用他莫昔芬更好的優(yōu)勢(shì),因此在第33個(gè)月時(shí)中止了試驗(yàn),而兩個(gè)單藥治療組則繼續(xù)研究。中位隨訪68個(gè)月的結(jié)果顯示,阿那曲唑顯著延長(zhǎng)了DFS[風(fēng)險(xiǎn)比(HR):0.87,95%可信區(qū)間(CI):0.78~0.97,P=0.01]和至腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間(HR:0.79,95%CI:0.70~0.90,P=0.0005)。顯著降低了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(HR:0.86,95%CI:0.74~0.99,P=0.04)及對(duì)側(cè)乳癌發(fā)生率(HR:0.58,95%CI:0.38~0.88,P=0.01)。  ATAC試驗(yàn)中幾乎所有患者都能完成治療,其中阿那曲唑組退出治療的患者少于他莫昔芬組。治療期間或停藥14天內(nèi)報(bào)告的不良事件資料見(jiàn)表1。  此外,他莫昔芬治療期間有一半以上的復(fù)發(fā)和半數(shù)的死亡發(fā)生在治療的前半段(2.5年)時(shí);而阿那曲唑治療5年間,復(fù)發(fā)率始終保持在相對(duì)平穩(wěn)的低水平(圖1),因此建議在最初的1~3年盡早使用阿那曲唑輔助治療。  換藥輔助治療試驗(yàn):ABCSG 8/ARNO 95/ITA試驗(yàn) 2006年11月的Lancet雜志發(fā)表了上述三個(gè)臨床試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果。該分析共納入4006例患者(ABCSG 8組2579例,ARNO 95組979例,ITA組448例)。  結(jié)果顯示,與繼續(xù)他莫昔芬治療的患者相比,換用阿那曲唑的患者其復(fù)發(fā)(92例對(duì)159例)和死亡(66例對(duì)90例)風(fēng)險(xiǎn)更低,DFS(HR:0.59,95% CI:0.48~0.74,P<0.0001),無(wú)事件生存期(HR:0.55,95% CI:0.42~0.71,P<0.0001),遠(yuǎn)處無(wú)復(fù)發(fā)生存期(HR:0.61,95% CI:0.45~0.83,P=0.002)和總生存期(HR:0.61,95% CI:0.45~0.83,P=0.002)均有顯著提高。  另外,在2006年的ASCO會(huì)議上,ARNO試驗(yàn)隨訪30個(gè)月的結(jié)果顯示,與繼續(xù)使用他莫昔芬相比,換用阿那曲唑能夠顯著改善無(wú)病生存(HR:0.66, 95% CI:0.44~1.00,P=0.049)和總生存(HR:0.53, 95% CI:0.28~0.99,P=0.045)。上述結(jié)果證實(shí),正在使用他莫昔芬進(jìn)行輔助治療的早期乳腺癌患者可以從換用阿那曲唑繼續(xù)治療中得到生存獲益。  延續(xù)輔助治療試驗(yàn):ABCSG 6a試驗(yàn) 該試驗(yàn)研究了他莫昔芬治療5年后進(jìn)行阿那曲唑延續(xù)治療的療效。研究納入856例激素受體陽(yáng)性絕經(jīng)后早期乳腺癌婦女(中位年齡61.8歲)。患者完成5年的他莫昔芬輔助治療后隨機(jī)分組,分為接受阿那曲唑序貫治療3年組(n=387)和無(wú)序貫治療3年組(n=469)。主要終點(diǎn)是無(wú)復(fù)發(fā)生存率。次要終點(diǎn)是總體生存率和繼發(fā)腫瘤情況。與無(wú)序貫治療組相比,阿那曲唑序貫治療組腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低36%(HR:0.64,95% CI:0.41~0.99,P=0.047)。 

    2. 來(lái)曲唑  初始輔助治療臨床試驗(yàn):BIG 1-98試驗(yàn) 研究納入8028例絕經(jīng)后激素敏感的乳腺癌患者,并隨機(jī)分為4組,分別是他莫昔芬5年、來(lái)曲唑5年、他莫昔芬2年后換為來(lái)曲唑3年和來(lái)曲唑2年后換為他莫昔芬3年組。  中位隨訪51個(gè)月的結(jié)果顯示,來(lái)曲唑較他莫昔芬顯著延長(zhǎng)了絕經(jīng)后激素敏感乳腺癌患者的DFS;同時(shí)來(lái)曲唑增加了骨折的風(fēng)險(xiǎn)。目前的隨訪結(jié)果提示來(lái)曲唑有更多的高膽固醇血癥不良事件,有引起更多嚴(yán)重心血管不良事件的趨勢(shì),這需要在臨床應(yīng)用中引起重視,也需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間來(lái)觀察。另外,BIG 1-98試驗(yàn)初始治療與序貫治療的比較結(jié)果也是值得關(guān)注和期待的。  延續(xù)輔助治療試驗(yàn):MA-17試驗(yàn)MA-17研究表明,他莫昔芬治療5年后,繼續(xù)應(yīng)用5年AI也具有療效優(yōu)勢(shì)。該研究將接受4.5~6年他莫昔芬輔助治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者隨機(jī)分為來(lái)曲唑組和安慰劑組。中位隨訪30個(gè)月的結(jié)果顯示,來(lái)曲唑可顯著提高DFS和遠(yuǎn)處無(wú)轉(zhuǎn)移生存率。中位隨訪54個(gè)月后的結(jié)果顯示,重新接受來(lái)曲唑組的療效優(yōu)于對(duì)照組,提示較長(zhǎng)期停藥后再使用AI仍然有效。 

    3. 依西美坦  換藥輔助治療臨床試驗(yàn):IES試驗(yàn)該試驗(yàn)55.7個(gè)月的結(jié)果證實(shí)與持續(xù)使用TAM 5年相比,2年TAM后換用依西美坦的患者其癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了25%。  關(guān)于臨床試驗(yàn)亞組分析的解讀  亞組分析被廣泛應(yīng)用于AI臨床試驗(yàn)的結(jié)果分析,對(duì)亞組分析的執(zhí)行及解讀存在諸多困難與誤區(qū),甚至導(dǎo)致臨床上的困惑,對(duì)此,我們有必要對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行全面的審視。曾經(jīng)在BIG 1-98試驗(yàn)中初次分析中得出接受過(guò)化療和淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者從來(lái)曲唑治療中獲益更多的結(jié)論,但最近的51個(gè)月分析結(jié)果并沒(méi)有得出同樣的結(jié)果,研究者在發(fā)表的文章中也重申并沒(méi)有觀察到所謂特定亞組的獲益。由此可見(jiàn)對(duì)于大型臨床試驗(yàn)的亞組分析結(jié)果仍需非常謹(jǐn)慎。  芳香化酶抑制劑(AI)輔助治療的結(jié)論  研究表明,初始就使用AI治療5年方案優(yōu)于5年他莫昔芬方案,所以目前這可能是預(yù)防最初5年復(fù)發(fā)的更好方法;如果患者已經(jīng)開(kāi)始使用他莫昔芬,換成AI也能有生存獲益;而延續(xù)輔助治療試驗(yàn)的成功,也說(shuō)明延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療時(shí)間可能有受益。