糖耐量異常（ＩＧＴ）是介于血糖正常和糖尿病之間的中間狀態(tài)，診斷標(biāo)準(zhǔn)是：口服糖耐量試驗(yàn)（ＯＧＴＴ）時(shí)，服糖后２小時(shí)，血糖在（１４０～１９９）ｍｇ／ｄｌ之間。在美國(guó)，糖尿病發(fā)病率約為１０％，但ＩＧＴ發(fā)生率則為２０％。越來(lái)越多的資料顯示，ＩＧＴ可導(dǎo)致一些微血管并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病、微量白蛋白尿和多發(fā)性神經(jīng)病變，還包括與糖脂毒性和胰島素抵抗（ＩＲ）有關(guān)的血管內(nèi)皮和器官功能損害，而過(guò)去認(rèn)為，上述并發(fā)癥只有糖尿病患者才會(huì)發(fā)生。

     大量流行病學(xué)資料證實(shí)，不管是否發(fā)展為糖尿病，ＩＧＴ患者新發(fā)的缺血性心血管病、致死性和總的心梗發(fā)病率以及卒中發(fā)病率均較正常人群高２～５倍。有關(guān)ＩＧＴ引起的大血管并發(fā)癥已得到廣泛認(rèn)可和討論。下面就ＩＧＴ所致的微血管并發(fā)癥以及ＩＧＴ所致的代謝和血管異常的病理生理機(jī)制作一簡(jiǎn)述。

    ＩＧＴ的微血管并發(fā)癥

     神經(jīng)病變 神經(jīng)傳導(dǎo)研究顯示，在新診斷的糖尿病患者中，約１０％～１８％的患者已有不同程度的神經(jīng)病變，提示在疾病早期階段已有末梢神經(jīng)損傷。對(duì)一些所謂的“特發(fā)性神經(jīng)病變”患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，３０％～５０％的患者有ＩＧＴ，顯著高于同年齡普通人群。一項(xiàng)橫向研究資料顯示，結(jié)合病史、查體及震動(dòng)閾值的測(cè)定發(fā)現(xiàn)，２７９例糖尿病患者中，２６％患者有神經(jīng)病變；８９例ＩＧＴ患者中，１１．２％有神經(jīng)病變；而在同年齡相匹配的５７７名正常對(duì)照者中，僅３．９％有神經(jīng)病變。

     ＩＧＴ患者的神經(jīng)病變表現(xiàn)與糖尿病早期神經(jīng)病變相似，包括疼痛、麻木等感覺(jué)神經(jīng)障礙及植物神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)。一份對(duì)６６９例早期糖尿病患者神經(jīng)病變的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，６０％以上的患者有感覺(jué)神經(jīng)癥狀，約４０％的患者有性無(wú)能，其他植物神經(jīng)病變占３３％，但運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變僅占１２％。大量臨床資料提示，早期神經(jīng)病變主要涉及那些小的無(wú)髓鞘神經(jīng)纖維病變，從而引起疼痛、溫度覺(jué)和植物神經(jīng)紊亂癥狀。在對(duì)ＩＧＴ和早期糖尿病患者皮膚活檢的無(wú)髓鞘神經(jīng)纖維的觀察發(fā)現(xiàn)，兩者有相同的神經(jīng)纖維損傷和病理形態(tài)學(xué)變化。

     植物神經(jīng)功能紊亂尤其是勃起功能障礙和心迷走神經(jīng)功能障礙，是糖尿病早期神經(jīng)損傷的常見癥狀。ＩＧＴ患者也有運(yùn)動(dòng)后心率異常，深呼吸后Ｒ－Ｒ延遲以及呼吸比率降低等心迷走神經(jīng)功能異常表現(xiàn)，且較同年齡相匹配的正常對(duì)照者明顯增多。

     腎臟和視網(wǎng)膜病變 越來(lái)越多的資料顯示，ＩＧＴ患者也有腎臟和視網(wǎng)膜損傷。同神經(jīng)病變一樣，在糖尿病早期，也有許多新診斷的糖尿病患者有糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變，提示這些并發(fā)癥可出現(xiàn)在糖調(diào)節(jié)異常的早期。

     大量研究資料顯示，ＩＧＴ患者有微量白蛋白尿。微量白蛋白尿是預(yù)示以后出現(xiàn)明顯蛋白尿的一個(gè)早期指標(biāo)，且與冠心病病死率有關(guān)。一份對(duì)５０００多名毛里亞人和歐洲人群的研究發(fā)現(xiàn)，２１％的糖尿病患者，１６％的ＩＧＴ患者有微量白蛋白尿，而僅４％的正常血糖人群出現(xiàn)微量白蛋白尿。我國(guó)解放軍３０１醫(yī)院也發(fā)現(xiàn)，ＩＧＴ患者微量白蛋白尿排出率顯著高于非糖尿病對(duì)照者。

     一些臨床研究資料也顯示，ＩＧＴ患者的視力敏銳度減退，對(duì)比敏感性降低。有研究發(fā)現(xiàn)，Ｐｉｍａ印第安ＩＧＴ患者的視網(wǎng)膜病變發(fā)生率較同年齡對(duì)照人群高近４倍。在南太平洋西薩摩亞群島，１０％的ＩＧＴ患者有視網(wǎng)膜病變，新診斷的糖尿病患者為１７％，而已知的糖尿病患者中４５％有視網(wǎng)膜病變。

    ＩＧＴ性血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制

     在ＩＧＴ所致血管并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制中，直接的代謝損傷、血管反應(yīng)性改變以及內(nèi)皮細(xì)胞功能受損等起了重要作用。然而，這些病理機(jī)制對(duì)不同的并發(fā)癥作用各不相同。例如，血管舒張反應(yīng)性喪失所致的組織缺血，主要在小血管并發(fā)癥的發(fā)生中起更重要作用；而炎性動(dòng)脈粥樣硬化形成和血栓溶解的減少，則與血栓形成和大血管并發(fā)癥如心肌梗死和卒中更有關(guān)；ＩＲ、游離脂肪酸和來(lái)自脂肪組織的炎性細(xì)胞因子，在慢性內(nèi)皮細(xì)胞粥樣硬化和血栓形成方面較高血糖作用更明顯。這也許可以解釋為什么血糖正常的ＩＲ患者可以伴有一些大血管并發(fā)癥，特別是心肌梗死。但在非明顯高血糖情況下，ＩＲ伴微血管并發(fā)癥的原因不明，提示高血糖在減少小血管舒張性方面可能起了重要作用。最后，直接的組織代謝性損傷在微血管并發(fā)癥特別是神經(jīng)病變上起了更重要作用。

     關(guān)于直接的高血糖損傷、ＩＲ效應(yīng)、高胰島素血癥和血脂異常在并發(fā)癥上的病理生理作用有較大分歧，下面分別加以討論。

    胰島素抵抗

     ＩＲ以及代償性高胰島素血癥與代謝綜合征（ＭＳ）密切相關(guān)。ＭＳ常常伴有腹型肥胖、高血壓以及與血管病變有關(guān)的脂代謝紊亂。流行病學(xué)研究顯示，甚至在高血糖出現(xiàn)之前，ＩＲ患者常常表現(xiàn)有血管并發(fā)癥，同樣，有糖尿病家族史但血糖和血壓正常者，常常伴有ＮＯ依賴性大血管舒張反應(yīng)性遲鈍。

     新近有研究顯示了為什么ＩＲ使內(nèi)皮一氧化氮合酶ｅＮＯＳ活性降低。在最近一項(xiàng)對(duì)非糖尿病志愿人群的橫向研究中，Ｓｔｕｈｌｉｎｇｅｒ 等發(fā)現(xiàn)，ＩＲ程度與血漿非對(duì)稱性二甲基精氨酸的表達(dá)增加顯著相關(guān)，后者是ＮＯＳ抑制物，也是心肌梗死的一個(gè)危險(xiǎn)因子。胰島素增敏劑羅格列酮可以降低非對(duì)稱性二甲基精氨酸水平，提示胰島素可能直接調(diào)節(jié)ＮＯＳ的活性。胰島素與內(nèi)皮細(xì)胞表面的胰島素受體結(jié)合，通過(guò)ｅＮＯＳ誘導(dǎo)ＮＯ合成，并通過(guò)激活絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶Ａｋｔ增加大鼠心肌ＮＯＳ磷酸化，從而增加心肌活力。這一作用可能因?yàn)楦哐呛桶被禾堑脑黾邮梗澹危希由系模粒耄籼禺惲姿峄稽c(diǎn)糖基化而阻斷。然而，ＩＲ下的ｅＮＯＳ的磷酸化狀態(tài)尚無(wú)相關(guān)報(bào)道，也許還有其他胰島素調(diào)節(jié)ｅＮＯＳ活性的途徑存在。令人驚訝的是，抑制ｅＮＯＳ活性或ｅＮＯＳ基因敲除的小鼠可表現(xiàn)為ＩＲ。這些發(fā)現(xiàn)提示在血管組織中，胰島素與ＮＯ有復(fù)雜的調(diào)節(jié)關(guān)系。

     內(nèi)皮細(xì)胞增殖也是與ＩＲ相關(guān)聯(lián)的異常有絲分裂結(jié)果。在ＩＲ的肥胖大鼠，雖然通過(guò)磷脂酰肌醇－３激酶Ａｋｔ途徑選擇性抑制了胰島素信號(hào)通路，但細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶途徑依然存在，隨著高胰島素血癥的發(fā)展，細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶活性增加，促進(jìn)了血管內(nèi)皮增殖。最后，ＮＯ獨(dú)立的血管損傷機(jī)制目前已被闡明，研究提示高血糖可通過(guò)蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）－二酰基甘油通路增強(qiáng)這一信號(hào)傳導(dǎo)作用。在人和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，ＰＫＣ對(duì)血流狀態(tài)的改變，對(duì)大小血管的損傷基底膜的增厚和新生血管的形成起了直接作用。

    高血糖的其他代謝影響

     以上重點(diǎn)討論了血管調(diào)節(jié)異常和血管損傷，顯然高血糖及脂代謝紊亂所致的直接毒性作用和代謝損傷在ＩＧＴ并發(fā)癥的發(fā)生特別在神經(jīng)病變中起了重要作用。由于神經(jīng)軸索較長(zhǎng)，需要能量較多，末梢神經(jīng)特別容易遭受高血糖的直接代謝傷害。反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ＲＯＳ）和糖基化終末產(chǎn)物（ＡＧＥｓ）對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有直接的毒害作用，因?yàn)樵诟哐呛投嘣纪非闆r下，ＡＧＥｓ產(chǎn)生增多，而ＡＧＥｓ促進(jìn)蛋白質(zhì)之間的異常共價(jià)交聯(lián)，影響蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。ＡＧＥｓ通過(guò)減少軸突轉(zhuǎn)運(yùn)和軸索變性而導(dǎo)致特異性神經(jīng)損傷，ＡＧＥｓ所致的蛋白質(zhì)之間的交聯(lián)在腎小球硬化、毛細(xì)血管基底膜增厚和小血管粥樣硬化和閉塞中也起了作用。線粒體電子傳遞缺陷所致的過(guò)氧化物增多是多元醇、ＰＫＣ、ＡＧＥ和氨基己糖通路介導(dǎo)的代謝損傷的關(guān)鍵因子。即使在血糖恢復(fù)正常的情況下，已導(dǎo)致的線粒體機(jī)能障礙也將使這種損傷繼續(xù)發(fā)展下去。

    ＩＧＴ的治療現(xiàn)狀及研究展望

     對(duì)ＩＧＴ患者的處理好壞決定了其轉(zhuǎn)歸和糖尿病患病率的高低。“糖尿病預(yù)防試驗(yàn)”（ＤＰＰ）結(jié)果以及來(lái)自芬蘭和中國(guó)大慶的大量前瞻性研究表明，強(qiáng)化飲食和運(yùn)動(dòng)治療可以預(yù)防或延緩ＩＧＴ向糖尿病轉(zhuǎn)化的進(jìn)程。ＤＰＰ結(jié)果顯示，飲食和運(yùn)動(dòng)治療甚至比藥物更能減少糖尿病的發(fā)生。與對(duì)照組相比，飲食運(yùn)動(dòng)組糖尿病危險(xiǎn)性減少了５８％，而二甲雙胍治療組糖尿病危險(xiǎn)性減少了３１％。而且飲食運(yùn)動(dòng)組更能使ＩＧＴ恢復(fù)到正常血糖。

     對(duì)于已明確有ＩＧＴ的患者，我們除進(jìn)一步了解有無(wú)高血壓、脂質(zhì)代謝紊亂以及可能的心血管疾病外，應(yīng)根據(jù)ＤＰＰ的目標(biāo)值，與營(yíng)養(yǎng)科醫(yī)師一道指導(dǎo)患者的飲食和運(yùn)動(dòng)，使其減重５％～７％，增加有氧運(yùn)動(dòng)到每周１５０分鐘。此外，有必要進(jìn)一步研究ＩＧＴ的自然進(jìn)程，明確高血糖、ＩＲ和高胰島素血癥的直接代謝影響，研究生活方式和藥物干預(yù)治療對(duì)ＩＧＴ患者大血管和微血管并發(fā)癥的累積效應(yīng)，以指導(dǎo)我們對(duì)ＩＧＴ患者的處理。