最早的臨床研究是將波生坦制成靜脈注射液,用于7例特發(fā)性肺動脈高壓患者及硬皮病相關(guān)肺動脈高壓患者,結(jié)果顯示波生坦可降低平均肺動脈壓和肺血管阻力,而且降低幅度與劑量相關(guān),心指數(shù)也略有增加。隨后為了獲得更充分的數(shù)據(jù),歐美數(shù)家醫(yī)學(xué)中心開展了幾項大型臨床研究,試驗對象包括健康對照和心功能Ⅲ級的肺動脈高壓患者。
美國圣迭哥醫(yī)學(xué)中心的Channick等2001年首次在Lancet雜志上,報告了肺動脈高壓患者口服波生坦的隨機(jī)、安慰劑、對照、雙盲試驗,共入選32例心功能Ⅲ級患者,其中特發(fā)性患者27例,硬皮病患者5例,按2∶1模式隨機(jī)選取21例患者,予波生坦62.5 mg,bid,4周后,再給予125 mg,bid,8周;其余11例患者給予安慰劑。用6分鐘行走距離作為試驗的主要評價指標(biāo),結(jié)果治療組延長70米,而安慰劑組沒有明顯延長。治療組患者血流動力學(xué)也獲得改善,其中心指數(shù)平均增加(0.5±0.1) L/min/m2,而安慰劑組患者心指數(shù)降低(0.5±0.1) L/min/m2。另外,治療組患者的心功能級別和Borg呼吸困難指數(shù)也有改善。

    隨后全球?qū)Σㄉ怪委煼蝿用}高壓進(jìn)行了另一項大型多中心、雙盲、安慰劑對照試驗——BREATHE-1,入選患者213例,其中特發(fā)性患者150例,硬皮病患者47例,系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)肺動脈高壓患者16例,心功能Ⅲ級患者比例為92%,Ⅳ級患者占8%。按2∶1模式隨機(jī)給予安慰劑(69例)或波生坦62.5 mg,bid,4周后,其中74例加量至125 mg,bid,12周,另外70例加量至250 mg,bid,12周。治療16周后,波生坦組6分鐘行走距離延長36米,且與藥物劑量沒有明顯相關(guān)性,而安慰劑組縮短8米。另外,治療組還能改善Borg呼吸困難級別和心功能級別,明顯抑制病情惡化(病情惡化是指死亡,不得不進(jìn)行肺移植,病情加重需要住院治療,臨床表現(xiàn)沒有改善或者加重不得不退出試驗,或者需要改用依前列醇治療,或者需行房間隔造瘺術(shù))。同時也對參加BREATHE-1研究的85例患者進(jìn)行了超聲心動圖研究,結(jié)果顯示波生坦能改善反應(yīng)右心室和左心室結(jié)構(gòu)及功能的超聲心動圖參數(shù)和多普勒參數(shù),以及預(yù)測患者生存期的一些參數(shù)。

    盡管研究顯示波生坦有效,但BREATHE-1同時也顯示,波生坦主要提高特發(fā)性肺動脈高壓患者的運動能力(波生坦組6分鐘步行距離延長46米,而作為對照的安慰劑組則縮短5米),對硬皮病相關(guān)患者則只能防止其6分鐘行走距離縮短(波生坦組延長3米,而安慰劑組縮短了40米),預(yù)防其病情進(jìn)一步惡化。

    而且BREATHE-1研究結(jié)果還顯示,心功能從Ⅲ/Ⅳ級提高到Ⅰ/Ⅱ級的患者僅占患者總數(shù)的40%,而心功能分級卻是預(yù)測患者預(yù)后的重要參數(shù),所以這項短期研究結(jié)果顯然不能全部回答研究者所提出的所有問題,包括治療能否改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后?與其他藥物,尤其是與已經(jīng)被認(rèn)為是肺動脈高壓的標(biāo)準(zhǔn)治療,且有長期研究經(jīng)驗的依前列醇合用的療效如何?有無遠(yuǎn)期不良反應(yīng)?如何應(yīng)對不良反應(yīng)?以及對先心病相關(guān)肺動脈高壓患者療效如何等問題。因此,專家們又組織了BREATHE-2到BREATHE-5等一系列重要研究。