慢性骨髓增生性疾病的分類及治療

【?2004-02-26 發(fā)布?】　臨床報(bào)道

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    慢性骨髓增生性疾病（ＣＭＰＤ）以往僅包括真性紅細(xì)胞增多癥（ＰＶ）、原發(fā)性血小板增多癥（ＥＴ）和慢性特發(fā)性骨髓纖維化（ＩＭＦ）。由于它們有許多相似的臨床表現(xiàn)，但又有不同的自然病程而需要不同的治療，使得它們之間的界限及其與非克隆性血液病之間的界限模糊不清，加之缺乏克隆性診斷標(biāo)志物，缺乏對(duì)其分子基礎(chǔ)的了解，難以組織起有對(duì)照的前瞻性臨床試驗(yàn)，因此，ＰＶ、ＥＴ和ＩＭＦ的診斷和處理存在一定的困難。在最近ＷＨＯ關(guān)于ＣＭＰＤ的分類中，除了ＰＶ、ＥＴ和ＩＭＦ外，還包括下列疾病：慢性粒細(xì)胞性白血病（Ｂｃｒ／Ａｂｌ陽(yáng)性）、慢性嗜中性粒細(xì)胞性白血病、慢性嗜酸性粒細(xì)胞性白血病、高嗜酸細(xì)胞綜合征和未分類的ＣＭＰＤ。

     在血液系統(tǒng)疾病中，尤其是惡性血液病中，ＰＶ、ＥＴ和ＩＭＦ屬于研究最多而了解最少的疾病。會(huì)上報(bào)告兩項(xiàng)新的分子檢測(cè)用于ＣＭＰＤ的診斷和分類。有學(xué)者報(bào)告ＰＶ粒細(xì)胞存在嗜中性粒細(xì)胞抗原ＮＢＩ／ＣＤ１７７ｍＲＮＡ的過度表達(dá)，ＣＤ_１７７屬于胞漿膜蛋白ｕＰＡＲ／Ｌｙ６／ＣＤ５９家族成員。ＰＲＶ－１ｍＲＮＡ的過度表達(dá)似乎是ＰＶ特異性的，因?yàn)槔^發(fā)性紅細(xì)胞增多癥未觀察到其過度表達(dá)，因此，在存在紅細(xì)胞容積增高的情況下，粒細(xì)胞ＰＲＶ－１的過度表達(dá)支持ＰＶ的診斷。但是，沒有ＰＲＶ－１的表達(dá)不能作為排除ＰＶ的依據(jù)。Ｍｐｌ是血小板生成素的受體，最初在ＰＶ觀察到血小板和巨核細(xì)胞上有Ｍｐｌ表達(dá)障礙，之后在一些ＥＴ和ＩＭＦ患者中也觀察到類似改變。生物學(xué)研究表明，ＭｐｌｍＲＮＡ的錯(cuò)位剪切或單個(gè)核苷酸的多態(tài)性均涉及到Ｍｐｌ外顯子２，均導(dǎo)致翻譯后糖基化受阻，對(duì)Ｍｐｌ正常表達(dá)有明顯的負(fù)面影響。但到目前為止，還沒有發(fā)現(xiàn)ＰＶ、ＥＴ和ＩＭＦ有ＭｐｌＤＮＡ結(jié)構(gòu)的異常或突變。

     對(duì)于ＰＶ和ＥＴ的治療，除了骨髓移植外，到目前為止尚未找到其他清除異常克隆的治療方法。因此，常規(guī)治療的目的主要從兩個(gè)方面考慮，一是降低血栓并發(fā)癥的危險(xiǎn)；二是防止向骨髓纖維化和急性白血病進(jìn)展。細(xì)胞減數(shù)治療能夠有效預(yù)防血栓，但有些骨髓抑制劑有可能增加血液學(xué)轉(zhuǎn)化機(jī)會(huì)，因此，其適應(yīng)證一直是臨床研究的課題。ＡＳＨ會(huì)上推薦的ＰＶ細(xì)胞減數(shù)治療指南與以前真紅研究協(xié)作組（ＰＶＳＧ）方案基本相似，放血仍是主要的早期治療方法。會(huì)上還有學(xué)者建議，ＥＴ也應(yīng)根據(jù)血栓發(fā)生的危險(xiǎn)性對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分組，以指導(dǎo)治療方案的選擇。ＥＴ低危組因血栓癥死亡的患者非常罕見，未有資料顯示早期進(jìn)行細(xì)胞減數(shù)治療能夠降低死亡率。因此，對(duì)于年輕無癥狀ＥＴ患者，如果血小板計(jì)數(shù)＜１５００×１０９／Ｌ，沒有其他血栓癥的危險(xiǎn)因素，可以只進(jìn)行隨訪，不用治療；如果有心血管危險(xiǎn)因素（吸煙、肥胖、高血壓、高血脂），可根據(jù)個(gè)體情況考慮降血小板治療。

     近年的研究表明，ＩＭＦ的發(fā)病與異常巨核細(xì)胞增生、新生血管形成和ＣＤ３４＋干細(xì)胞異常遷徙有關(guān)，因此，此次會(huì)上報(bào)告了一些新的治療方案和藥物，如減低預(yù)處理強(qiáng)度的干細(xì)胞移植、沙利度胺和伊馬替尼等。

     在ＣＭＰＤ治療研究中，有２種藥物尤其引人注目，即阿那格雷和伊馬替尼。阿那格雷是咪唑－喹唑啉系列化合物中的一種，可抑制人類和動(dòng)物血小板的聚集，對(duì)人類還有降低血小板的作用。初步的臨床試驗(yàn)表明，阿那格雷可以有效降低各種ＣＭＰＤ增高的血小板，尤其對(duì)ＥＴ有效。由于阿那格雷可有效降低血小板計(jì)數(shù)而無致白血病作用，它很快成為年輕ＣＭＰＤ患者的一線治療藥物。甲磺酸伊馬替尼是一種強(qiáng)有力的選擇性酪氨酸激酶抑制劑，體外對(duì)ｃ－Ａｂｌ和Ｂｃｒ／Ａｂｌ具有明顯抑制活性，還能抑制酪氨酸激酶ｃ－ｋｉｔ（ＣＤ１１７，ＩＭＦ患者ＣＤ_３４^＋細(xì)胞高表達(dá)）和血小板衍化生長(zhǎng)因子受體（ＰＤＧＦＲ，可能在相關(guān)的纖維化發(fā)病中起重要作用）活性。有６項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評(píng)估了伊馬替尼對(duì)ＩＭＦ患者（共８７例）的療效，發(fā)現(xiàn)對(duì)脾臟腫大的療效是從無到顯著，結(jié)果偏差較大，所有的研究中均出現(xiàn)白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)升高。伊馬替尼可能對(duì)有些ＰＶ患者有效，有學(xué)者報(bào)告，２例Ｂｃｒ／Ａｂｌ陰性ＰＶ患者對(duì)羥基脲或干擾素不能耐受，但伊馬替尼卻取得很好的臨床療效，這一結(jié)果為某些ＰＶ患者提供了一個(gè)新的治療手段。

     一項(xiàng)小劑量沙利度胺Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，完成４周治療的ＩＭＦ患者（６３例），３１％有治療反應(yīng)，３９％不再需要輸血，２８％血小板減少的患者血小板計(jì)數(shù)增高，４２％脾臟明顯增大的患者脾臟有所縮小。

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